环境富集通过增强前扣带回皮层小白蛋白中间神经元功能缓解神经病理性疼痛相关焦虑

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《Scientific Reports》：Environmental enrichment alleviates neuropathic pain-associated anxiety by enhancing the function of parvalbumin interneurons in the anterior cingulate cortex

【字体：大中小】 时间：2025年03月25日 来源：Scientific Reports 3.8

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　　为解决神经病理性疼痛相关焦虑缺乏有效干预的问题，研究人员开展环境富集（EE）对其影响的研究，发现 EE 可改善相关焦虑行为，为治疗提供新思路。

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　　在日常生活中，当人们遭受神经病理性疼痛时，往往会伴随焦虑情绪，这两者相互影响，形成恶性循环，给患者带来极大痛苦。据统计，约 50% 的神经病理性疼痛患者存在焦虑样症状，其中高达 30% 被诊断为焦虑症。然而，目前针对这种神经病理性疼痛相关焦虑的有效治疗手段却极为有限。在此背景下，来自郑州大学第一附属医院等机构的研究人员开展了一项研究，旨在探究环境富集（Environmental Enrichment，EE）对 spared nerve injury（SNI，坐骨神经分支损伤）诱导的神经病理性疼痛相关焦虑行为的影响及其潜在机制。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为解决这一难题提供了新的方向。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先建立了 SNI 小鼠模型模拟临床神经病理性疼痛；采用行为学测试，如旷场实验（Open-field test，OFT）、高架十字迷宫实验（Elevated plus maze test，EPMT）和新奇抑制摄食实验（Novelty-suppressed feeding test，NSFT）来评估小鼠的焦虑样行为；运用微电极植入和局部场电位记录分析技术研究神经元电活动；通过病毒注射实现对 PV 中间神经元的化学遗传学激活或抑制；利用免疫荧光染色技术观察神经元的形态和数量变化。
研究结果如下：

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EE 有效减轻神经病理性疼痛小鼠的焦虑样行为：通过行为学测试发现，与假手术组相比，SNI 组小鼠在 OFT 中中央区域探索时间减少、EPMT 中开放臂停留时间缩短、NSFT 中进食潜伏期延长，表现出明显的焦虑样行为。而 EE 处理显著改善了这些行为，使 SNI 小鼠在上述测试中的表现接近假手术组，但 EE 对 SNI 诱导的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏没有影响。
EE 对 ACC 中 PV 阳性中间神经元数量减少的影响：免疫荧光结果显示，SNI 组小鼠 ACC 区域 PV 阳性中间神经元数量和相对荧光强度显著低于假手术组，而 EE 处理可阻止这种减少，表明 EE 能够缓解 SNI 诱导的 PV 阳性中间神经元表型缺失。
EE 对 ACC 中 PV 神经元快速 γ 振荡减少的影响：对清醒自由活动小鼠进行电生理记录分析，发现 SNI 组小鼠 ACC 神经元的快速 γ 振荡功率显著低于假手术组，EE 处理后这种降低得到逆转，而中 γ 和低 γ 振荡在三组间无显著差异，说明 EE 可改善神经病理性疼痛相关焦虑小鼠 ACC 中 PV 神经元的 γ 振荡。
EE 对 ACC 中 Ca²⁺/ 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 IIα（CaMKIIα）阳性神经元周围 PV puncta 数量减少的影响：免疫荧光双标结果显示，SNI 小鼠 CaMKIIα 阳性神经元周围的 PV puncta 数量明显少于假手术组，EE 处理可消除这种减少，提示 EE 可能通过调节 PV 与 CaMKIIα 的关系来影响神经活动。
化学遗传学激活 PV 中间神经元减轻神经病理性疼痛小鼠的焦虑样行为：通过病毒注射激活 PV 中间神经元后，与对照组相比，激活组小鼠在 OFT 中中央区域探索时间增加、EPMT 中开放臂停留时间延长、NSFT 中进食潜伏期缩短，表明增强 ACC 中 PV 中间神经元的功能可改善 SNI 相关的焦虑样行为。
化学遗传学抑制 PV 中间神经元增加正常小鼠的焦虑样行为：抑制正常小鼠 PV 神经元功能后，小鼠在 OFT 中中央区域探索时间减少、EPMT 中开放臂停留时间缩短、NSFT 中进食潜伏期延长，说明抑制 PV 中间神经元功能可能导致正常小鼠出现焦虑样行为。
研究结论和讨论部分指出，5 周的 EE 可减轻神经病理性疼痛相关的焦虑样行为，这可能与增强 ACC 中 PV 中间神经元的功能有关。PV 中间神经元功能的降低可能参与了神经病理性疼痛条件下焦虑样行为的发生，EE 可能通过增强 PV 中间神经元的活动，调节神经元兴奋和抑制的平衡，保护大脑免受神经病理性疼痛引起的 ACC 兴奋性神经元过度激活的影响。虽然该研究存在一些局限性，如 PV 中间神经元激活的具体分子机制尚不清楚，ACC 中兴奋性神经元和突触的潜在变化及其信号机制有待进一步研究，且未考察海马体、杏仁核和岛叶等区域的变化，但为未来开发低副作用的神经病理性疼痛相关焦虑治疗方案提供了理论依据，EE 有望成为治疗神经系统疾病的潜在策略。