骨钙素（OCN）对小鼠大脑的影响：多模态成像揭示关键脑区及潜在治疗意义

《Scientific Reports》：Pharmacological and resting state fMRI reveal Osteocalcin’s effects on mouse brain regions with high Gpr37 and Gpr158 expression

为探究骨钙素（OCN）对大脑的作用，研究人员用多参数磁共振成像技术，发现其影响特定脑区，对研究相关疾病有意义。

　　在神经科学领域，大脑的奥秘始终吸引着众多科研人员不断探索。近年来，一种名为骨钙素（Osteocalcin，OCN）的内分泌激素引起了科学家们的极大兴趣。它不仅在骨骼形成中发挥着重要作用，还能穿越血脑屏障（Blood - Brain Barrier，BBB），对大脑产生影响。此前研究发现，OCN 参与调节大脑中神经递质的合成，如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺等，与认知、记忆功能密切相关，而且缺乏 OCN 的小鼠会出现焦虑和抑郁样行为。然而，OCN 究竟如何具体影响大脑功能，哪些脑区在其中发挥关键作用，这些问题还尚未完全明确。为了深入了解这些问题，来自德国弗里德里希 - 亚历山大大学埃尔朗根 - 纽伦堡分校（Friedrich - Alexander - University Erlangen - Nuremberg）的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Scientific Reports》杂志上。

研究人员为了探究 OCN 对野生型小鼠大脑的影响，采用了多参数磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）技术，其中包括药理学 MRI（pharmacological MRI，phMRI）和静息态功能 MRI（resting state functional MRI，rs - fMRI），同时结合 Gpr37 和 Gpr158 基因表达数据进行分析。实验选用雌性 C57BL/6J 小鼠，将其随机分为对照组和 OCN 组，分别注射生理盐水和 OCN 溶液。

在实验过程中，研究人员首先利用 Allen 脑科学研究所提供的原位杂交数据，对 OCN 受体基因 Gpr158 和 Gpr37 的表达模式进行分析。结果发现，Gpr158 在大脑皮层和基底神经节高度表达，而 Gpr37 在丘脑、脑干、边缘输出区域以及海马结构、感觉和运动皮层中高表达。

接着，通过 phMRI 测量相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV），研究人员发现 OCN 组在丘脑、下丘脑、杏仁核区域和边缘旁皮层等脑区的 rCBV 信号比对照组更积极。这表明 OCN 注射可能与特定脑区的血容量增加有关，这些受影响的脑区包括脑干、联合皮层、杏仁核、丘脑和下丘脑等，意味着 OCN 可能在这些区域与受体结合，改变了大脑的代谢需求。

在 rs - fMRI 实验中，研究人员对小鼠大脑的静息态功能连接性（Functional Connectivity，FC）进行了研究。由于 FC 和药物注射的效果随时间变化，他们采用了滑动窗口分析方法。结果显示，在 OCN 注射后 34 - 44 分钟，OCN 组的大脑网络连接变化最为显著，与注射前相比，有超过 1000 个连接显著增强，而对照组增强的连接数少于 400 个。这表明该时间段可能是 OCN 对大脑产生影响的关键时期，且 OCN 对大脑区域的调节作用比对照组更为广泛。

进一步的分析发现，杏仁核、下丘脑和边缘输出区域在 OCN 处理后成为关键枢纽。这些脑区在大脑信息传递中起着至关重要的作用，其功能的改变可能对大脑整体功能产生重大影响。

综合多参数 MRI 和基因表达数据，研究人员确定了四个在所有分析模态中都高度相关的核心脑区：脑干、边缘输出区域、联合皮层和基底神经节。这些脑区分别高表达 Gpr37 和 Gpr158，可能是响应 OCN 的核心脑区。杏仁核和下丘脑虽未高表达这两种基因，但也受到 OCN 的显著影响，可能是通过核心脑区间接调节。

这项研究意义重大。首先，它首次提供了 OCN 对小鼠大脑生理影响的成像数据，加深了人们对 OCN 在大脑中作用机制的理解。其次，研究发现受 OCN 影响的脑区与学习、记忆、焦虑和抑郁等行为相关，这为进一步研究 OCN 在这些神经精神疾病发病机制中的作用奠定了基础，也为开发以 OCN 为潜在治疗靶点的药物提供了理论依据。

在研究方法上，研究人员主要运用了多参数磁共振成像技术，包括 rs - fMRI 和 phMRI，以获取大脑功能和血流变化信息；利用基因表达分析技术，借助 Allen 脑科学研究所的数据库，研究 Gpr158 和 Gpr37 基因在大脑中的表达模式；通过统计分析方法，如方差分析（ANOVA）、错误发现率校正（FDR）和基于网络的统计（NBS）等，对实验数据进行处理和分析，以确定组间差异和脑区之间的连接变化。

研究结果表明，OCN 能够引起小鼠大脑 rCBV 和 FC 的显著变化，且这些变化集中在特定脑区。基因表达分析确定了 OCN 潜在的作用靶点，多参数 MRI 则证实了 OCN 对这些脑区的作用。

在结论和讨论部分，研究人员指出，他们确定的四个核心脑区在 OCN 对大脑的影响中起关键作用。这些脑区通过复杂的神经通路相互连接，共同调节大脑的功能。OCN 可能通过影响这些脑区的神经活动和代谢，进而影响学习、记忆、情绪等行为。此外，研究还发现 OCN 在大脑中的作用存在轻微的不对称性，这可能与大脑的自然偏侧化有关。不过，该研究也存在一定的局限性，如仅以雌性小鼠为研究对象，无法完全排除性激素对实验结果的影响；使用野生型小鼠，无法明确生理 OCN 产生的基础效应；基因表达数据来自雄性小鼠，可能存在性别差异。尽管如此，这项研究为 OCN 在大脑中的作用提供了重要的见解，为未来的研究指明了方向。未来的研究可以进一步探索 OCN 在雄性小鼠中的作用，以及 OCN 与其他神经调节因子的相互作用，有望为治疗焦虑、抑郁和认知障碍等神经精神疾病带来新的突破。