锌新疗法：锌萘氟昔酸复合物精准狙击子宫内膜疾病关键基因

《Scientific Reports》：Selective targeting of genes regulated by zinc finger proteins in endometriosis and endometrioid adenocarcinoma by zinc niflumato complex with neocuproine

为探究子宫内膜异位症和子宫内膜样腺癌的治疗方法，研究人员研究 [Zn (neo)(nif)2] 复合物，发现其影响相关基因表达，为疾病治疗提供新方向。

　　子宫内膜异位症，这个名字听起来或许有些陌生，但它却给许多年轻女性带来了极大的困扰。在女性的子宫区域，本应好好待在子宫腔内的内膜组织，却像脱缰的野马，跑到了子宫体、卵巢或腹膜等非生理环境中 “安营扎寨”。这些异位的内膜组织，在炎症微环境的刺激下，会疯狂生长，可别小瞧它们，这一过程会导致血管生成异常，也就是新血管的形成不受控制。这不仅会降低女性的生育能力，还会影响她们的身体健康，严重的甚至可能发展成子宫内膜样腺癌。

目前，针对这些疾病的治疗面临诸多挑战。传统的非甾体抗炎药（NSAIDs）虽然能抑制炎症，但长期使用会增加氧化应激，破坏患者的抗氧化平衡，可谓是 “杀敌一千，自损八百” 。在这样的背景下，寻找更有效、更安全的治疗方法迫在眉睫。

来自斯洛伐克的 P. J. ?afárik University in Ko?ice 的研究人员以及奥地利的 Medical University of Graz 的研究人员，勇敢地踏上了探索新疗法的征程。他们将目光聚焦在一种名为 [Zn (neo)(nif)₂] 的非甾体抗炎药 - 金属复合物上，深入探究其对子宫内膜异位症和子宫内膜样腺癌相关基因的影响。经过一系列严谨的研究，他们发现 [Zn (neo)(nif)₂] 复合物能与特定的 DNA 序列结合，影响血管生成、炎症、抗氧化和凋亡相关基因的表达，还能调节微小 RNA（miRs）的水平，为治疗这些疾病带来了新的希望。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是 DNA 结合研究，通过标准竞争荧光结合实验，确定 [Zn (neo)(nif)₂] 复合物与特定 DNA 序列的结合特性；二是细胞实验，利用 HME1、12Z 和 A2780 三种上皮细胞系，在不同处理条件下研究基因和蛋白表达变化；三是 3D 组织模型，用 U - bottom 96 孔板构建 3D 组织 spheroids，研究 mRNA/miRNA 表达，比传统 2D 单层实验更可靠。

下面来看看具体的研究结果：

• DNA 结合特异性：研究人员合成了特定的双链 DNA（dsDNA）寡核苷酸序列，进行标准竞争荧光结合研究。结果显示，[Zn (neo)(nif)₂] 复合物能通过嵌入的方式与所选序列结合，且对 ZnF3 - 7 序列的亲和力更高，这表明该复合物可能通过与特定序列结合来调控基因表达。
• 基因表达变化：在研究血管生成、炎症、抗氧化和凋亡相关基因的表达时，发现不同细胞系在不同处理条件下，相关基因的表达变化各异。比如，在 12Z 细胞中，用 [Zn (neo)(nif)₂] 处理后，ANG2/ANG1 基因表达比显著升高；在 HME1 细胞中，用 [Zn (neo)(nif)₂] 处理后，VEGF - A/TGF - β1 基因表达比显著增加。同时，研究还发现 [Zn (neo)(nif)₂] 复合物对 Nrf2/COX2、COX2/HIF - 1α 等基因表达比也有影响，这些变化反映了复合物对炎症和抗氧化反应的调节作用。
• miRNA 水平变化：分析促血管生成和抗血管生成 miRNA 水平发现，[Zn (neo)(nif)₂] 复合物处理后，不同细胞系中 miRNA 与相关基因的比例发生改变。如在 HME1 细胞中，用 [Zn (neo)(nif)₂] 处理后，miR - 206/VEGF - A 比例显著增加；在 12Z 细胞中，miR - 206/VEGF - A 比例显著下降。这些变化表明复合物可通过调节 miRNA 水平影响血管生成。
• 蛋白表达变化：研究血管生成、炎症和抗氧化蛋白的表达发现，不同细胞系在不同处理条件下，蛋白表达及相关蛋白比例也有显著变化。例如，在 A2780 细胞中，用 [Zn (neo)(nif)₂] 处理后，VEGF - A/TGF - β1 蛋白表达比显著下降；在 12Z 细胞中，用顺铂（cisPt）处理后，COX2/TGF - β1 蛋白表达比显著升高。这些变化体现了复合物对蛋白表达的调控作用。
• 线粒体和胞质 Ca²⁺及 ROS 水平变化：利用特定的生物传感器，研究人员发现 [Zn (neo)(nif)₂] 复合物处理后，HME1 和 12Z 细胞的线粒体 Ca²⁺、胞质 Ca²⁺和线粒体 ROS 水平发生显著变化。在 HME1 细胞中，用 [Zn (neo)(nif)₂] 处理后，线粒体 Ca²⁺水平显著升高；在 12Z 细胞中，用 [Zn (neo)(nif)₂] 处理后，线粒体 ROS 水平显著增加。这表明复合物可能通过影响 Ca²⁺和 ROS 水平，参与细胞凋亡过程。

综合研究结果和讨论部分，[Zn (neo)(nif)₂] 复合物展现出了潜在的治疗子宫内膜异位症和子宫内膜样腺癌的能力。它能够通过与特定的 DNA 序列结合，调节一系列与疾病发生发展密切相关的基因、miRNA 和蛋白的表达，还能影响细胞内 Ca²⁺和 ROS 水平，进而调控细胞的增殖、凋亡和血管生成等过程。这一研究成果为开发治疗子宫内膜疾病的新疗法提供了重要的理论依据和潜在的治疗靶点，有望为广大受这些疾病困扰的女性带来新的希望，推动相关疾病治疗领域的进一步发展。