多组学整合分析揭示肺功能的跨组织分子靶点及其调控机制

《BMC Genomics》：Identifying cross-tissue molecular targets of lung function by multi-omics integration analysis from DNA methylation and gene expression of diverse human tissues

为探究 DNA 甲基化、基因表达与肺功能的关系，研究人员开展多组学整合分析，确定了相关基因，为肺功能研究提供新视角。

　　《多组学整合分析揭示肺功能的跨组织分子靶点及其调控机制》

在呼吸健康的领域中，肺功能就像是衡量呼吸系统运转状况的精密 “仪表盘”，它对于慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、肺癌以及新冠（COVID-19）等疾病的诊断和评估起着关键作用。像一秒用力呼气量（FEV₁）、用力肺活量（FVC）以及它们的比值（FEV₁/FVC）这些指标，是医生判断肺部健康状况的重要依据。然而，目前人类对肺功能的了解还存在许多未解之谜。虽然遗传因素在肺功能的形成中起着重要作用，但已发现的遗传变异只能解释 10% - 33% 的肺功能表型差异，这意味着还有大量影响肺功能的因素未被揭示。而且，之前的研究虽然发现了一些与肺功能相关的遗传位点，但这些位点如何影响肺功能的具体机制却很少有人探究。同时，环境因素，如香烟烟雾、空气污染等，也会显著影响肺功能，它们通过改变 DNA 甲基化模式和基因表达来发挥作用，但这种影响的具体路径和关键节点并不清晰。在这样的背景下，为了深入了解肺功能的调控机制，南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《BMC Genomics》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。他们整合了全基因组关联研究（GWAS）汇总数据、表达数量性状位点（eQTL）和 DNA 甲基化数量性状位点（mQTL）数据进行分析。其中，GWAS 数据来自已有的研究成果，eQTL 数据来源于 eQTLGen 联盟等，mQTL 数据则收集自相关的研究项目。同时，运用了基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析和贝叶斯共定位（COLOC）分析等方法，以确定基因表达、DNA 甲基化与肺功能之间的因果关系。

在研究结果方面，通过多组学 SMR 分析和 COLOC 共定位分析，研究人员发现了与 FEV₁相关的 8 个基因，包括 EML3、UBXN2A、ROM1 等；与 FVC 相关的 5 个基因，如 CD46、EML3 等；与 FEV₁/FVC 相关的 1 个基因 LMCD1。在多个肺功能数据集中进行验证时，成功复制了这些基因与肺功能之间的因果信号。进一步的多性状共定位分析发现，CD46、LMCD1 和 ZBTB38 基因在血液中的表达、血细胞特征和肺功能特征之间共享相同的因果信号。而且，跨组织共定位分析表明，心肺轴上的 EML3 表达与肺功能之间存在共同的因果信号。

从研究结论和讨论来看，这项研究意义重大。研究确定了多个与肺功能相关的潜在跨组织分子靶点，如 CD46、EML3、LMCD1 等，这些基因在肺功能的调控中发挥着重要作用。例如，CD46 作为免疫调节分子，可能是呼吸道疾病的新型免疫靶点；EML3 与心肺疾病之间的关联，从跨组织角度解释了肺功能与心肺疾病的因果关系。此外，研究还为肺功能的调控机制提供了多组学和跨组织的证据，让人们对器官和组织之间的相互作用如何影响肺功能有了新的认识，为未来改善肺功能、治疗肺部疾病的跨组织治疗策略提供了潜在的分子靶点和理论依据。虽然研究存在一些局限性，如种族差异对研究结果普遍性的影响、未考虑反式 eQTL 等，但它仍然为肺功能的研究开辟了新的方向，推动了该领域的进一步发展。