自聚集长效注射微晶（SLIM）：创新药物递送系统，突破长效注射难题

《Nature Chemical Engineering》：Self-aggregating long-acting injectable microcrystals

为解决长效注射剂难以兼顾自给药、小针头注射及长效释药的问题，研究人员开发 SLIM，发现其能延长药物释放，有望变革避孕技术。

　　在医疗领域，药物递送系统的发展一直是提高治疗效果和患者依从性的关键。想象一下，对于需要长期服药的患者来说，如果能减少服药次数，同时减轻注射带来的痛苦，那将极大地改善他们的生活质量。然而，目前的长效注射剂存在诸多挑战。

现有长效注射剂主要分为微粒悬浮液和原位形成植入物（ISFIs）两类。微粒悬浮液虽能通过缓慢降解聚合物实现长效释放，但药物负载量较低，且增大粒径会影响小针头注射的可注射性，注射后还难以取出，在需要可逆性的情况下（如停用避孕药恢复生育能力）存在困难。ISFIs 通常依赖高比例的聚合物辅料来维持药物释放和机械完整性，这导致溶液粘度大幅增加，需要通过大针头（18 - 20G）注射，患者接受度低。此外，大多数市售长效注射剂难以结合长作用时间（>3 个月）和通过小针头自给药的能力。

为了解决这些问题，来自哈佛大学医学院布里格姆妇女医院、麻省理工学院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Nature Chemical Engineering》上。他们开发了一种名为自聚集长效注射微晶（Self - aggregating long - acting injectable microcrystals，SLIM）的创新药物递送系统，以左炔诺孕酮（levonorgestrel，LNG）为模型药物进行研究。

研究人员在开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先，通过体外实验研究不同溶剂交换速率对 LNG 微晶自聚集的影响，使用了多种成像技术观察微晶聚集过程和形态变化；其次，进行体内实验，包括超声成像监测溶剂清除、药代动力学研究评估药物释放以及组织学分析评估生物相容性；此外，利用微计算机断层扫描（μCT）对植入物进行高分辨率成像和三维重建，分析其结构和孔隙率，同时采用流变学方法研究植入物的机械性能。

下面来看具体的研究结果：

1. 原位自聚集机制：研究人员假设通过控制药物悬浮液溶剂与皮下组织水性环境之间的交换速率，可以实现 LNG 微晶的原位自聚集。为此，他们开发了一种体外方法，研究了四种不同溶剂交换速率对 LNG 微晶三维自聚集的影响。结果发现，溶剂与介质的混溶性会影响制剂注射后的体积变化和凝固情况。例如，N - 甲基 - 2 - 吡咯烷酮（NMP）与磷酸盐缓冲盐水（PBS）快速交换，形成的 depot 蓬松且机械性能弱；而苄基苯甲酸酯（BB）与 PBS 不混溶，注射后无体积变化且不凝固。中间溶剂交换速率的系统，如 LNG - BA（苄醇）和 LNG - BB（添加表面活性剂）在 PBS 中，能形成可通过镊子处理的固态 depot 。研究还发现，较慢的溶剂交换速率会导致药物负载制剂液滴以恒定接触角（CCA）模式收缩，使微晶向中心聚集形成致密球体；而较快的溶剂交换速率，如 LNG - BA 在 PBS 中，会形成凹面穹顶结构，这可能是由于 Marangoni 流和颗粒间的堵塞作用导致的。此外，粉末 X 射线衍射（XRD）分析表明，不同溶剂交换条件下形成的新 LNG 固体可能具有不同的晶型。
2. 生物相容性和制剂优化：在评估不同溶剂的生物相容性和体内溶剂交换速率后，研究人员发现 BB 在低剂量时生物相容性良好，且在体内的交换速率较慢，因此选择 BB 作为主要溶剂。他们进一步研究了少量聚己内酯（PCL）对 depot 机械性能的影响，发现添加 PCL 能提高 depot 的弹性模量和抗压应力，使其在受到机械力时更易保持完整性，同时还能提前达到稳定的弹性状态。在注射性方面，LNG - BB 和 LNG - BB + 1.62 wt.% PCL 制剂分别能通过 30G 和 25G 针头注射，满足自给药的要求。
3. 体内 depot 形成和药代动力学：在体内药代动力学研究中，研究人员将 LNG - BB 制剂与 LNG 在 PBS 中的对照制剂进行比较。结果显示，从第 5 天到第 97 天，LNG - PBS 制剂的血浆 LNG 浓度始终高于 LNG - BB 制剂，LNG - BB 制剂的曲线下面积（AUC）约为 LNG - PBS 制剂的一半。添加 PCL 后，LNG - BB + PCL 制剂的血清 LNG 浓度进一步降低，AUC 相比 LNG - BB 制剂降低了 2.5 倍，相比 LNG - PBS 制剂降低了 5.6 倍。μCT 分析表明，使用慢交换溶剂（如 BB）的制剂形成的 depot 具有更高的堆积效率，孔隙率更低，这有助于延长药物释放时间。研究人员认为，LNG - BB 制剂的长效释放动力学可归因于 depot 形成的两个阶段：第一阶段是 depot 凝固阶段，可能持续约 1 个月，药物释放与 LNG 在 BB 相和周围间质液中的分配有关；第二阶段是凝固后阶段，此时 depot 致密，由于 BB 与周围环境的交换较慢，孔隙率降低，水渗透减少，药物通过较小表面积的表面侵蚀缓慢释放。

综上所述，SLIM 是一种基于药物晶体在注射部位通过 BB 与周围环境缓慢交换实现原位自聚集的长效注射植入物设计。研究结果表明，溶剂交换速率深刻影响自聚集 depot 的结构完整性和药物释放动力学，慢交换的 BB 导致更慢的药物释放速率和更长的总释放时间。该系统允许通过小至 30G（无聚合物）和 25G（低聚合物辅料）的针头注射，同时通过促进结构完整性和最小化表面积来延长药物释放时间。体内评估验证了这些理论优势，证实了 SLIM 的致密微晶结构大大降低了平均药物释放速率。此外，组织学分析证实了 SLIM 中使用的成分耐受性良好，支持了其良好的安全性和更广泛的临床应用潜力。在避孕等应用中，SLIM 的长效药物释放能力可显著减少给药频率，相比目前的自给药避孕选择（如 Depo - Provera 和 Sayana Press）具有明显优势，有望改变避孕技术的格局。未来的研究将进一步探究自聚集植入物的长期体内药代动力学，以及不同药物的物理化学性质对自聚集和 depot 特性的影响，以拓展该平台的应用潜力。