姜黄素通过调控CXCL10/CXCR3轴抑制早产儿视网膜病变中铁死亡介导的血管闭塞

《Molecular Medicine》：Curcumin inhibits ferroptosis-mediated vascular occlusion by regulating the CXCL10/CXCR3 axis in retinopathy of prematurity

本期推荐：针对早产儿视网膜病变(ROP)中高氧诱导的血管闭塞机制，中国研究人员通过动物(OIR)和细胞模型，发现CXCL10/CXCR3轴通过促进铁死亡(ferroptosis)导致血管损伤。研究首次证实姜黄素(curcumin)可抑制该通路，减少脂质过氧化产物MDA，提升GSH水平，保护视网膜血管和星形胶质细胞。该成果为ROP临床治疗提供了新靶点，发表于《Molecular Medicine》。

　　

早产儿视网膜病变(ROP)是全球儿童致盲的首要原因，随着早产儿存活率提升，其发病率持续攀升。这种疾病的核心矛盾在于：高氧环境导致视网膜血管异常闭塞，继而引发缺血缺氧驱动的病理性新生血管。目前临床治疗聚焦于晚期新生血管抑制，却忽视了早期血管闭塞的关键环节。更棘手的是，现有疗法伴随疼痛和炎症等副作用。在这一背景下，探索高氧期血管闭塞的分子机制，寻找既能保护血管又安全有效的干预策略，成为ROP研究的重要突破口。

中国某研究机构团队在《Molecular Medicine》发表的研究首次揭示：化学趋化因子CXCL10及其受体CXCR3通过激活铁死亡(ferroptosis)途径导致视网膜血管内皮细胞死亡，而天然化合物姜黄素(curcumin)能有效阻断这一通路。该发现不仅阐明了ROP早期血管损伤的新机制，更为临床转化提供了极具前景的干预靶点。

研究团队采用多组学整合分析结合实验验证的策略。通过GEO数据库筛选ROP患者差异表达基因；建立氧诱导视网膜病变(OIR)小鼠模型和过氧化氢(H₂O₂)刺激的人视网膜微血管内皮细胞(HRMECs)模型；运用分子对接技术解析姜黄素与靶蛋白相互作用；采用免疫共沉淀(CoIP)联合质谱技术鉴定CXCR3相互作用蛋白；通过qPCR、ELISA、免疫荧光等技术检测铁死亡标志物和通路分子表达；利用视网膜铺片技术定量分析血管形态变化。

CXCL10/CXCR3轴驱动铁死亡的机制探索
通过分析GSE32472数据集，发现ROP患者血液中CXCL10显著上调，KEGG富集提示其通过CXCR3受体发挥作用。在超氧小鼠肺组织和H₂O₂刺激的HRMECs中，CXCL10与铁死亡关键因子(TFR、HIF-1α、STAT3、PTGS2)表达呈正相关。使用铁死亡诱导剂Erastin处理细胞后，CXCL10/CXCR3表达升高伴随脂质过氧化产物MDA增加、抗氧化剂GSH减少；而CXCR3抑制剂AMG-487能逆转这些变化，证实该轴通过促进铁死亡加剧血管损伤。

姜黄素的分子机制与保护效应
计算机模拟显示姜黄素与CXCL10(结合能-24.64 kJ/mol)和CXCR3(-15.73 kJ/mol)均有高亲和力。实验证实姜黄素(2μM)可降低H₂O₂刺激下的ROS积累，减少细胞死亡。在OIR模型中，P7-P12期姜黄素治疗使视网膜无血管区减少41.7%，远端血管芽突数量增加2.3倍，并显著保护星形胶质细胞形态和数量。分子水平上，姜黄素下调CXCL10/CXCR3表达，同时降低铁死亡标志物TFR、提升FTH表达。

CXCR3下游互作网络解析
CoIP质谱鉴定出214个CXCR3相互作用蛋白，包括铁死亡相关分子TXN、VCP、HSPB1等。KEGG分析显示这些蛋白参与HIF-1信号通路、TCA循环等代谢过程，为CXCR3调控铁死亡提供了多维度证据。

这项研究首次阐明CXCL10/CXCR3轴通过诱发内皮细胞铁死亡导致ROP血管闭塞的新机制，并证实姜黄素通过靶向该通路发挥血管保护作用。相较于当前以抗VEGF为主的治疗方案，靶向铁死亡通路具有干预时机更早、副作用更小的潜在优势。特别值得注意的是，姜黄素在保护生理性血管的同时不影响病理性新生血管，这种"扬长避短"的特性使其成为理想的候选药物。该研究不仅为ROP治疗提供了新思路，其发现的CXCL10-铁死亡轴也可能适用于其他缺血性视网膜病变，具有广阔的临床转化前景。