不同免疫反应：质子与光子放疗在结直肠癌抗 PD-L1 联合治疗中的意义

为探究质子放疗（PT）和光子放疗（RT）免疫效应及与抗 PD-L1 联合疗效，研究人员开展研究，发现二者免疫反应有异同，PT 免疫抑制更强。该研究为优化联合治疗提供依据。来自法国多个研究机构的研究人员开展了这项研究，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。

　　

在癌症治疗的战场上，放疗一直是重要的 “武器”。其中，光子放疗（RT）已在临床应用数十年，是传统的放疗手段；而质子放疗（PT）自 1954 年首次临床应用以来，虽具有独特优势，但因成本高、操作复杂等问题，其广泛应用受到限制。

放疗不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还会影响肿瘤的免疫微环境（TME）。RT 可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤新抗原等，激活抗原呈递细胞，引发免疫反应；同时也会促进免疫抑制细胞的积累，如调节性 T 细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）等，还会诱导 PD-1 配体（PD-L1）的表达，抑制免疫细胞功能 。免疫疗法（IT）能抑制这些免疫抑制机制，因此 RT 与 IT 联合治疗成为研究热点，众多临床试验正在开展。

PT 凭借布拉格峰的特性，可更精准地将辐射能量传递到肿瘤部位，减少对周围健康组织的损伤，理论上能降低辐射带来的免疫抑制，与 IT 联合可能产生协同效应。然而，目前对 PT 免疫反应的研究还很有限，PT 与 IT 联合治疗的相关参数及免疫调节作用也缺乏系统评估。

为了填补这些空白，来自法国多个研究机构的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。

研究人员采用 Balb/c 小鼠皮下接种 CT26 结肠癌细胞构建肿瘤模型。实验中设置不同处理组，分别进行 RT 或 PT 照射，照射方案为 3 次，每次 8Gy（3×8 Gy），部分小鼠还联合抗 PD-L1 免疫治疗。实验结束后，运用 RNA 测序、流式细胞术等技术，对肿瘤组织的基因表达、免疫细胞浸润情况等进行分析。

RNA 测序分析结果显示，RT 和 PT 都能激活免疫反应相关的基因通路，如 Ⅰ 型干扰素通路，其中 cxcl10 和 ifnar 基因在两种放疗后均显著诱导表达。但 PT 有独特之处，它会特异性诱导 trex1 基因表达。

通过流式细胞术分析肿瘤微环境发现，RT 和 PT 处理后，肿瘤内都有 CD45⁺免疫细胞浸润增加，CD3⁺淋巴细胞比例上升，且 CD8⁺淋巴细胞的招募也增多，不过 RT 组的 CD8⁺淋巴细胞浸润水平更高。同时，两组都有 Treg 细胞浸润增加的情况，而 NK 细胞仅在 RT 处理后出现明显浸润，PT 处理后 MDSCs 细胞浸润增加。值得注意的是，只有 RT 能显著诱导肿瘤微环境中 PD-L1 的表达。

在联合抗 PD-L1 免疫治疗的效果评估中，发现单独使用抗 PD-L1 治疗与对照组相比，肿瘤生长无明显差异。RT 联合抗 PD-L1 治疗能显著延缓肿瘤生长，部分小鼠肿瘤完全消失，生存获益明显；PT 联合抗 PD-L1 治疗虽也能延缓肿瘤生长，但与单独 PT 治疗相比，生存差异不显著。

综合来看，该研究表明，RT 和 PT 在诱导免疫反应方面既有相似之处，也存在显著差异。PT 引发的免疫抑制反应比 RT 更强，这可能与 PT 诱导 trex1 基因表达，进而影响免疫细胞招募有关 。在联合抗 PD-L1 免疫治疗中，RT 联合治疗效果优于 PT 联合治疗。

这一研究结果意义重大。它为优化 PT 与 IT 的联合治疗方案提供了理论依据，提示在未来的研究和临床应用中，需要谨慎选择免疫治疗靶点，调整放疗剂量、分割方式及联合治疗的顺序，以提高治疗效果。同时，也为进一步探究不同放疗方式与免疫治疗的协同作用指明了方向，有助于推动癌症联合治疗领域的发展，为癌症患者带来更多的治疗希望。