Mfn2 与 IP3R3 协同调控肺动脉高压的新机制及潜在疗法

《Journal of Translational Medicine》：Mfn2 regulates calcium homeostasis and suppresses PASMCs proliferation via interaction with IP3R3 to mitigate pulmonary arterial hypertension

为探究肺动脉高压（PAH）发病机制，新疆医科大学研究人员研究 Mfn2 与 IP3R3 关系，发现二者可调节 Ca2+稳态，为 PAH 治疗提供新方向。

　　《Mfn2 调节钙稳态并抑制肺动脉平滑肌细胞增殖，缓解肺动脉高压的研究解读》

肺动脉高压（PAH）是一种严重威胁生命的心肺疾病，就像一颗隐藏在身体里的 “定时炸弹”。它以肺动脉异常收缩和血管重塑为特征，最终会导致右心衰竭甚至死亡。目前，PAH 的发病率约为每百万人 7.6 例，患病率在每百万人 11 - 26 例之间。而且，现有的治疗方法只能缓解症状，无法有效逆转疾病进程，患者的预后情况较差。这就好比在与病魔的战斗中，我们现有的武器威力不足，急需寻找新的 “战斗策略”。

为了攻克这一难题，新疆医科大学的研究人员开展了深入研究。他们将目光聚焦于线粒体融合蛋白 2（Mfn2）和 1,4,5 - 三磷酸肌醇受体 3（IP3R3），试图揭开它们在 PAH 发病过程中的神秘面纱。研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先构建了 PAH 大鼠模型和体外 PAH 细胞模型，为研究提供了实验基础；运用免疫沉淀试验来验证 Mfn2 和 IP3R3 之间的相互作用；通过实时荧光定量聚合酶链反应（RT - qPCR）和蛋白质免疫印迹（Western blot）分析相关基因和蛋白的表达水平；利用免疫荧光染色观察蛋白表达定位；还借助流式细胞术检测细胞凋亡情况。

研究结果如下：

1. PAH 大鼠模型的特征：通过腹腔注射野百合碱（MCT）成功建立了 PAH 大鼠模型。该模型表现出内质网应激（ERS）和明显的组织病理学变化，如肺动脉血管壁增厚、管腔狭窄、炎症细胞浸润等。同时，关键的 ERS 相关基因表达失调，Mfn2 表达显著降低，IP3R3 等基因表达增加12。
2. 体外 PAH 细胞模型的研究：用肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）刺激原代肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）建立了体外 PAH 细胞模型。研究发现，Mfn2 主要定位于细胞核和线粒体附近，且在 TNF - α 诱导的 PAH 细胞模型中表达明显降低。通过调节 Mfn2 表达，发现其可影响 Ca²⁺稳态和线粒体完整性。过表达 Mfn2 可降低细胞质 Ca²⁺浓度，增加线粒体 Ca²⁺浓度，维持线粒体结构完整；而沉默 Mfn2 则产生相反的效果34。
3. Mfn2 - IP3R3 信号通路的研究：证实了 Mfn2 与 IP3R3 之间存在相互作用，且这种相互作用在 PAH 发病过程中受到影响。抑制 IP3R3 或给予肉苁蓉苯乙醇苷（CPGs）可激活 Mfn2 - IP3R3 信号通路，调节 Ca²⁺稳态，改善线粒体形态和结构，抑制 PASMCs 增殖并诱导其凋亡。此外，4 - 苯基丁酸（4 - PBA）作为 ERS 抑制剂，可通过调节 Mfn2 - IP3R3 信号通路，增加线粒体 Ca²⁺浓度，减轻 ERS，保护线粒体完整性，降低 PAH 大鼠的肺动脉压力和右心室肥厚指数56。

研究结论和讨论部分指出，Mfn2 和 IP3R3 之间的调节关系在 PAH 发病机制中起着关键作用，涉及细胞内 Ca²⁺稳态和线粒体形态结构的维持。4 - PBA 和 CPGs 可调节 Mfn2 - IP3R3 相互作用，增强线粒体 Ca²⁺水平，维持 Ca²⁺稳态，保护线粒体完整性，恢复 PASMCs 功能，从而抑制 PAH 进展。这一研究为开发 PAH 靶向治疗药物提供了新视角，也为中药在 PAH 防治中的应用奠定了理论基础。不过，该研究也存在一定局限性，如缺乏人体样本研究，Mfn2 - IP3R3 信号轴的上游调节因子和下游效应通路尚不明确。未来需要进一步深入研究，以更全面地揭示 PAH 的发病机制，为临床治疗提供更有效的策略。