PI3Kβ 在肿瘤发展中的新角色：调控 O-GlcNAcylation 与肿瘤代谢

《Molecular Cell》：PI3Kβ functions as a protein kinase to promote cellular protein O-GlcNAcylation and acetyl-CoA production for tumor growth

为探究 PI3K 非 PI (3,4,5) P2相关功能，研究人员开展 PI3Kβ 与 OGT 关系研究，发现其调控肿瘤代谢，为肿瘤研究提供新视角。

　　磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）可磷酸化磷脂酰肌醇 - 4,5 - 二磷酸（PI (4,5) P₂）生成磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PI (3,4,5) P₃），进而激活蛋白激酶 B（AKT）等效应蛋白。然而，PI3K 是否具有对肿瘤发展至关重要的非 PI (3,4,5) P₃相关功能尚不清楚。研究发现，高糖会诱导胶质母细胞瘤细胞中 PI3Kβ 与 O - 连接 β-D-N - 乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）转移酶（OGT）结合，这依赖于己糖激酶 1（HK1）介导的 OGT Y889 位点磷酸化以及随后 p85α 的招募。重要的是，PI3Kβ 可作为蛋白激酶，使 OGT 的 T985 位点磷酸化，增强 OGT 活性和细胞总蛋白的 O-GlcNAc 糖基化水平。被激活的 OGT 使 ATP - 柠檬酸合酶（ACLY）的 T639 和 S667 位点发生 O-GlcNAc 糖基化修饰，进而导致依赖 ACLY 激活的乙酰辅酶 A（CoA）生成增加，脂肪酸水平上升，组蛋白 H3 乙酰化水平改变，影响基因转录。干预 PI3Kβ 介导的 OGT 磷酸化和 ACLY 的 O-GlcNAc 糖基化，能够抑制胶质母细胞瘤细胞增殖和异种移植瘤的生长。这些发现突出了 PI3Kβ 通过其蛋白激酶活性在调控蛋白 O-GlcNAc 糖基化、脂肪酸代谢和染色质修饰中的关键作用，为深入理解 PI3K 在肿瘤进展中的作用提供了重要依据。