原发性开角型青光眼患者眼灌注压相关遗传风险因素的探索与发现

《Human Genomics》：Genetic risk factors associated with ocular perfusion pressure in primary open-angle glaucoma

为探究原发性开角型青光眼（POAG）遗传风险因素，研究人员开展 POAG 与平均眼灌注压（MOPP）遗传关联研究，确定 14 个相关基因位点，发现 MOPP 对 POAG 有因果效应，为 POAG 病理研究提供新视角。

　　青光眼，一种悄无声息的视力 “杀手”，在全球范围内肆虐，其中原发性开角型青光眼（POAG）更是不可逆视力丧失的主要 “元凶”。它就像隐藏在眼睛里的定时炸弹，随着时间的推移，逐渐破坏视网膜神经节细胞及其轴突，让无数患者陷入黑暗的深渊。目前，尽管我们知道 POAG 的发病与多种因素有关，像年龄增长、眼压（Intraocular Pressure，IOP）升高、血管因素、遗传因素，以及角膜滞后（Corneal Hysteresis，CH）、角膜阻力因子（Corneal Resistance Factor，CRF）、屈光不正（Refractive Error，RE）等眼部表型，但这些因素背后的遗传机制却如同迷雾，特别是除了眼压之外的其他风险因素，其遗传研究少之又少。

在众多可能的风险因素中，眼部血流不足一直备受关注，这与青光眼的血管理论不谋而合。不少研究都指出，较低的平均眼灌注压（Mean Ocular Perfusion Pressure，MOPP）可能是 POAG 的 “帮凶”。然而，目前关于 MOPP 与 POAG 之间的关系仍存在争议，有的研究表明二者存在关联，可也有研究得出相反的结论。而且，现有的研究大多只是发现了两者之间的相关性，却无法确定是否存在因果关系。这就好比我们看到了两个现象同时出现，但并不知道是谁导致了谁。

为了拨开这些迷雾，来自韩国首尔国立大学健康与环境研究所、退伍军人医疗研究所以及其他相关机构的研究人员挺身而出，决心开展一项深入的研究。他们的研究成果发表在《Human Genomics》杂志上，为我们带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，利用英国生物银行（UK Biobank）中约 45.9 万欧洲血统个体的数据，进行全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS），以寻找与 POAG 眼部风险因素相关的遗传变异；接着，通过孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析，确定 MOPP 与 POAG 之间的因果关系，其中包括单变量两样本 MR、多变量 MR 等；最后，运用结构方程模型进行中介分析，探究相关因素在 MOPP 与 POAG 关系中的作用。

下面我们来详细看看研究结果：

1. 临床特征：研究共纳入 459,195 名欧洲个体，其中 98,661 个样本用于眼部表型分析。参与者中男性占 45.7%，平均年龄 56.76 岁，CH、CRF、IOP、MOPP 和 RE 的平均值分别为 11.41mmHg、11.39mmHg、17.36mmHg、50.19mmHg 和 - 0.64 屈光度。
2. GWAS 分析：通过 GWAS 分析，研究人员发现基因组膨胀因子表明结果未出现膨胀。进而确定了 14 个与 CH、CRF、IOP、RE 和 MOPP 相关的候选标记基因。例如，MAGI₁和 ZFHX3 与 CH 相关；RBMS3、MAGI₁和 TRHDE 与 CRF 相关等。这些基因在视网膜神经节细胞中差异表达，且功能注释和通路分析显示，它们参与了神经生物学相关的生物通路和分子功能。
3. 遗传力和遗传相关性（GC）：研究估计了 CH、CRF、IOP、RE 和 MOPP 的遗传力，分别为 7.4%、9.5%、6.9%、21.0% 和 12.1%。同时发现 CRF、IOP、RE 和 MOPP 与 POAG 存在强遗传相关性，但 CH 与 POAG 无遗传关联。
4. 单变量 TSMR 双向分析：研究确定了与各眼部表型相关的全基因组 SNPs 作为 MR 分析的工具变量。分析结果显示，CH、CRF 和 MOPP 与 POAG 呈负相关，IOP 与 POAG 呈正相关。不过在反向 MR 分析中，POAG 与 MOPP 存在显著关联，但由于存在水平多效性等问题，该结果需谨慎解读。
5. MVMR 分析：多变量 MR 分析纳入多个表型，结果显示在调整所有眼部表型后，RE、IOP 和 MOPP 对 POAG 有直接影响。在包含 MOPP 的模型中，MOPP 对 POAG 的影响显著。
6. 中介分析：中介分析表明，MOPP 通过 CH 和 RE 对 POAG 有间接影响，同时 MOPP 对 POAG 也有直接影响。

在讨论部分，研究人员指出，他们的研究首次确定了 14 个与 POAG 已知风险因素相关的基因，为深入理解 POAG 的遗传机制提供了重要线索。通过多变量 MR 和中介分析，清晰地揭示了 MOPP 与 POAG 之间的因果关系，即较低的 MOPP 对 POAG 有直接和间接影响。这一发现进一步支持了青光眼的血管理论，表明 MOPP 可能是 POAG 潜在的因果因素。

不过，研究也存在一些局限性。比如研究对象仅为欧洲血统个体，无法直接推断其他种族人群中 MOPP 与 POAG 的关系；眼压测量值的选择可能会影响研究结果；反向 MR 分析结果存在异常，可能受多种因素干扰；研究数据存在一定程度的重叠；单变量和多变量 MR 分析结果存在差异等。

总的来说，这项研究意义重大。它成功确定了与 POAG 相关的遗传位点，发现了 MOPP 与 POAG 之间的因果联系，为 POAG 的病理生理学和血管理论研究提供了宝贵的见解。未来，研究人员可以针对这些局限性，开展更多跨种族的研究，进一步完善对 POAG 发病机制的认识，为开发更有效的治疗方法和预防策略奠定基础。