儿童单倍体造血干细胞移植后环磷酰胺药代动力学及临床意义探究

《Biomarker Research》：Pharmacokinetics of post-transplant cyclophosphamide and its associations with clinical outcomes in pediatric haploidentical hematopoietic stem cell transplantation

为探究儿童单倍体造血干细胞移植（HSCT）后环磷酰胺（PTCy）的合适剂量，首尔国立大学儿童医院研究人员开展相关研究，发现 PTCy 药代动力学参数与移植后并发症相关，对指导用药意义重大。

　　在血液疾病的治疗领域，异基因造血干细胞移植（HSCT）堪称 “救命稻草”，能为高危血液恶性肿瘤、骨髓衰竭及免疫缺陷患者带来治愈的希望。当找不到匹配的供者时，单倍体供者，比如单倍体兄弟姐妹或父母，便成为了重要选择。在单倍体 HSCT 中，使用移植后环磷酰胺（PTCy）预防移植物抗宿主病（GVHD）是一种很有前景的方法，它让单倍体供者在异基因 HSCT 中的应用变得更简单。然而，环磷酰胺（Cy）及其代谢产物的药代动力学（PK）与 HSCT 患者的临床结局紧密相关，而且不同年龄段患者对药物的反应存在差异。目前，针对儿童患者使用 PTCy 预防 GVHD 的药代动力学研究近乎空白，直接将成人的用药剂量用于儿童和青少年患者，可能会带来药物疗效和安全性方面的问题。因此，探究儿童单倍体 HSCT 后高剂量 PTCy 的合适剂量和给药方式，以及明确其药代动力学结果与临床并发症之间的关系，就显得尤为重要。

带着这些问题，首尔国立大学儿童医院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Biomarker Research》上，为该领域带来了新的突破和启示。

在这项研究中，研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，他们对接受单倍体 HSCT 的儿科患者进行前瞻性 PK 分析，这些患者均采用以白消安（busulfan）为基础的清髓性预处理方案，并使用 PTCy。研究人员从每位患者身上采集 14 个血样，以此分析血浆中 Cy 及其代谢产物羧基环磷酰胺（CCP）的浓度。其次，利用非房室模型方法，借助 Phoenix WinNonlin? 软件估算 PK 参数，包括最大浓度（Cmax?）、浓度 - 时间曲线下面积（AUC）等。最后，使用 NONMEM 软件建立群体 PK 模型，分析年龄、体重等多种协变量对 PK 参数的影响。

研究人员从患者特征、移植后各项情况、PK 分析结果等多个方面展开研究，具体情况如下：

• 患者特征：研究共纳入 15 名儿科患者，他们的中位年龄为 9.6 岁，年龄范围在 1.6 - 16.8 岁之间，其中 9 名为女性。13 名患者患有恶性疾病，包括高危白血病、骨髓增生异常综合征等，另外 2 名患者被诊断为慢性肉芽肿病。
• 移植后情况：所有患者均成功实现中性粒细胞植入，中位植入时间为移植后 14 天。在 13 名可评估的患者中，血小板植入的中位时间为 40 天。移植后并发症方面，11 名患者（73.3%）被诊断出患有严重静脉闭塞性疾病（VOD），但经过去纤苷治疗后均成功康复；6 名患者出现 3 级或更高的肝酶升高；3 名患者出现 2 级或更高的血清肌酐升高；3 名患者发生 3 级出血性膀胱炎。在 GVHD 方面，2 名患者患有急性 GVHD，4 名患者患有慢性 GVHD。在随访期间，3 名患者死亡，其中 2 名死于疾病进展，1 名死于败血症。
• 非房室 PK 分析结果：Cy 的血浆浓度在输注结束后立即达到峰值，随后按单指数模式消除。在移植前，Cy 的清除率（CL）从第 - 3 天的 3.5L/h 增加到第 - 2 天的 4.8L/h，在移植后第 4 天相比第 3 天翻倍。CCP 的血浆浓度在输注结束后 1 小时达到Cmax?，同样按单指数模式消除。而且，代谢比在第 - 2 天相比第 - 3 天增加，在第 4 天相比第 3 天更是增加了一倍多。此外，研究还发现，患有严重 VOD、高血清肌酐水平和出血性膀胱炎的患者，其 Cy 浓度更高。而有无急慢性 GVHD 的患者，在 Cy 和 CCP 的 PK 参数上没有显著差异。
• 群体 PK 分析结果：Cy 的 PK 曲线可以用具有可诱导（CLIND?）和不可诱导（CLNON?）清除的单室模型很好地解释。体重被认为是影响 Cy 的分布容积（Vz?）和CLIND?的重要协变量。通过模拟发现，体重超过 30kg 的儿科患者，其对 CY、HCY 和 CEPM 的暴露量增加，且体重超过 30kg 的儿科患者与成人的 HCY 和 CEPM 的平均 AUC 相似。

综合研究结果，研究人员得出结论：该研究详细阐述了接受单倍体 HSCT 并使用 PTCy 的儿科患者中 Cy 及其代谢产物 CCP 的 PK 特征。PTCy 的药代动力学参数与移植后的并发症之间存在复杂的相互作用，这表明需要根据患者个体情况调整 PTCy 的剂量，尤其是对于接受清髓性预处理方案的儿科患者。体重在 PK 模型中是一个重要的协变量，体重超过 30kg 的儿科患者，其 PK 特征与成人相似，这为基于成人研究结果调整这部分儿童的 PTCy 剂量提供了可能。但对于体重小于 30kg 的儿童，还需要进一步研究来确定合适的 PTCy 剂量。此外，研究中严重 VOD 的发生率较高，虽然患者均成功康复，但仍需密切监测接受高剂量双烷基化剂治疗的患者。该研究为儿童单倍体 HSCT 中 PTCy 的合理使用提供了重要依据，对优化临床治疗方案、提高治疗效果具有重要意义，也为后续相关研究指明了方向，有助于推动该领域的进一步发展。