综述：肠道微生物群与糖尿病肾病：观察性研究综述及双向孟德尔随机化研究

《Trials》：The gut microbiota and diabetic nephropathy: an observational study review and bidirectional Mendelian randomization study

该综述通过观察性研究和孟德尔随机化分析，探讨肠道微生物群（GM）与糖尿病肾病（DN）关系，为 DN 诊疗提供新视角。

　　

肠道微生物群与糖尿病肾病关系的研究进展

糖尿病作为一种日益普遍的全球性健康问题，预计在未来十年内将影响超过 5.78 亿人。糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）作为糖尿病常见的微血管并发症，其发病机制复杂，涉及遗传、免疫、炎症损伤、应激反应以及糖脂代谢紊乱等多种因素。尽管针对这些机制的治疗策略不断涌现，但 DN 仍然给全球公共卫生系统带来沉重负担，现有治疗方法存在局限性。与此同时，个体对 DN 的易感性差异显著，其确切原因尚不清楚，且除了已知的代谢因素外，其他潜在影响因素也有待探索。

在这样的背景下，肠道微生物群（Gut Microbiota，GM）逐渐成为研究热点。GM 作为人体肠道内复杂的微生物生态系统，对人体免疫和代谢具有重要意义。多项研究表明，GM 的变化与多种疾病相关，包括炎症、代谢紊乱、精神疾病和免疫功能障碍等。在肾脏疾病领域，GM 也被证实与慢性肾脏病（CKD）存在关联，然而其与 DN 之间的具体关系尚不明确。

研究目的与方法

本研究旨在全面剖析 GM 与 DN 之间的关系。一方面，通过回顾观察性研究，比较 DN 患者和对照组 GM 的差异，从门、纲、目、科、属、种等不同分类层次进行深入分析；另一方面，运用孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）方法，利用全基因组关联研究（Genome Wide Association Study，GWAS）数据，探究 GM 对 DN 易感性的因果影响，并通过反向 MR 分析进一步验证两者关系。

在研究过程中，首先进行文献检索，筛选出符合条件的观察性研究。检索范围涵盖从最早记录至 2024 年 3 月 6 日的相关文献，检索词包括 “intestinal microbiome”“gastrointestinal microbiota”“microbiome of the gut”“microbiota”“intestinal flora”“diabetic nephropathy”“diabetes-related kidney disease” 等，并运用逻辑运算符进行组合检索。经过严格筛选，最终纳入 11 项研究，这些研究需满足对比 DN 患者和非糖尿病个体 GM 变化、提供关键研究信息、使用粪便样本检测 GM 以及清晰描述 GM 鉴定技术等条件，同时排除缺乏特定细菌分类数据、会议报告、综述、系统分析、病例报告和原始数据的研究。

对于纳入研究的数据，收集包括第一作者、发表年份、诊断标准、国家、研究计划、年龄范围、样本量、GM 分析方法和相关发现等信息，并进行质量评估。运用 RoBANS 工具评估非随机研究的偏倚风险，从六个方面考量研究的方法学质量和潜在偏倚。

在 MR 分析方面，使用两样本 MR 评估不同转基因分类群与 DN 的关系。数据来源于 GM 和 DN 的 GWAS，为确保结果可靠，MR 分析需满足三个关键假设：一是保证 GM 与最终使用的工具变量（Instrumental Variable，IV）紧密相关；二是纳入的 IV 与影响 GM 和 DN 的混杂因素相互独立；三是避免水平多效性，即 IV 仅通过转基因分类群影响 DN。通过严格筛选，确定与 211 个 GM 分类群相关的 IV，并利用 R 软件进行统计分析，运用 “TwoSampleMR” 和 “MR-PRESSO” 等软件包，设置统计学显著性阈值为 P<0.05，并采用 Bonferroni 校正进一步严格解释因果关系。

研究结果

11 项观察性研究结果显示，DN 患者和对照组之间 GM 的丰度存在显著差异，共涉及 144 个 GM 分类群。在门水平上，Bacteroidetes、Proteobacteria、Actinobacteria 和 Fusobacteria 在 DN 患者中显著增加，而 Cyanobacteria 和 Firmicutes 则减少；在纲、目、科、属和种水平上也观察到多种细菌的变化，但不同研究之间存在一定差异。

MR 分析结果表明，在调整后，Proteobacteria 门和 Dialister 属对 DN 具有保护作用，而 Akkermansia 属、Verrucomicrobiaceae 科、Verrucomicrobia 目和 Verrucomicrobiae 纲则增加了 DN 的发病风险。敏感性分析显示，这些结果具有较好的稳定性，未检测到明显的异质性和水平多效性。

反向 MR 分析未发现 DN 与 GM 之间存在显著的因果关系。

研究结论与意义

本研究通过观察性研究和 MR 分析，验证了特定 GM 分类群与 DN 之间的因果关系，为理解 DN 的发病机制提供了新的视角。这些发现有助于探索 GM 作为 DN 潜在生物标志物的可能性，为开发针对性的预防和治疗策略奠定基础。

GM 的变化不仅与 DN 的发生发展密切相关，还可能影响脂质和葡萄糖代谢、炎症反应以及免疫功能。例如，Proteobacteria 门在保护肾脏功能方面的作用存在争议，不同研究结果差异可能源于研究对象（人和小鼠）、分析层面（属水平包含众多分类群，相互作用复杂）以及疾病阶段的不同。Dialister 属代谢碳水化合物产生的乙酸和丁酸等物质，可能对肾脏功能具有保护作用；而 Lachnospiraceae_UCG_008 则可能通过增强炎症反应影响肾脏功能。

在临床应用方面，GM 的变化有望成为 DN 诊断的重要指标。已有研究表明，DN 患者、2 型糖尿病（T2DM）患者和健康人群的粪便细菌存在显著差异，这为基于 GM 的诊断提供了依据。此外，基于 GM 的治疗方法，如粪菌移植（FMT）和益生菌干预，在动物实验中已显示出改善 DN 的潜力，为 DN 的治疗开辟了新途径。

然而，本研究也存在一定局限性。观察性研究的异质性导致难以充分调整潜在混杂因素，部分研究的样本代表性有限，且 MR 分析中 SNP 选择可能存在偏倚，研究结果可能无法推广至其他人群。未来研究需要进一步扩大样本量，深入探索 GM 与 DN 在物种水平的关系，为研究肠道 - 肾脏轴提供更有力的临床证据。

综上所述，本研究对 GM 与 DN 关系的深入探讨，为 DN 的防治提供了新的思路和方向，尽管目前仍存在诸多挑战，但随着研究的不断深入，有望为 DN 患者带来更有效的治疗方法。