综述：重复经颅磁刺激对脑梗死后下肢功能障碍患者步态和肢体平衡功能的治疗效果：系统评价和荟萃分析

这篇综述通过系统评价和荟萃分析，探究重复经颅磁刺激（rTMS）对脑梗死后下肢运动障碍及平衡功能的影响，为临床应用提供参考。

　　

一、研究背景

脑卒中是一种常见的神经系统疾病，在我国的发病率呈上升趋势，尤其多见于老年人。超过 60% 的脑卒中患者会出现不同程度的肢体运动功能障碍，常导致日常生活活动受限。同时，肢体痉挛不仅影响行走能力，还会降低患者的整体健康水平和生活质量，非典型的行走模式也增加了患者跌倒的风险。因此，寻找一种安全有效的康复方法至关重要。

目前，多种治疗方式被用于恢复脑卒中患者的步态和平衡能力，如药物干预、物理康复和职业治疗等，但这些治疗方法的效果往往受到限制。重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性的脑刺激技术，通过 rTMS 线圈传递一系列磁场脉冲，在脑组织中产生电流。频率≤1Hz 的为低频 rTMS，可降低神经元兴奋性；频率 > 1Hz 的为高频 rTMS，能增加神经元兴奋性 。rTMS 可通过诱导长时程增强或抑制来调节突触可塑性，进而促进大脑皮质功能的重构和神经网络系统的重组。其治疗机制包括调节电压门控离子通道、调整钠和钙离子的通量、促进神经递质分泌以及刺激神经营养因子受体激活等。rTMS 在治疗帕金森病、脑卒中、抑郁症、癫痫和睡眠障碍等多种疾病中都显示出了显著的效果，尤其在改善脑卒中患者的肢体运动功能方面。然而，也有研究表明 rTMS 在改善步态方面效果不显著，且不同研究在患者人口统计学特征、研究方法、rTMS 参数和结果评估等方面存在较大差异。因此，本研究采用荟萃分析的方法，综合评估 rTMS 不同刺激参数和靶点对脑卒中后下肢运动功能和平衡障碍的治疗效果，旨在确定合理且适用的刺激位置和参数，为 rTMS 在改善脑卒中患者行走能力和肢体平衡方面的临床应用提供科学依据。

二、研究方法

1. 遵循的准则和注册信息：本研究按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行系统评价和荟萃分析，并在https://inplasy.com/注册，注册号为 INPLASY202440112。
2. 研究的纳入和排除标准：依据 PICOS 框架制定纳入标准：参与者需确诊为脑卒中；干预措施涉及 rTMS 或其先进变体；与假刺激组进行比较；结局指标包括干预前后对步态速度、平衡或下肢运动功能的评估；研究设计为已发表的随机对照试验（RCTs），包括个体设计、整群设计或交叉试验的第一阶段 。排除标准为：研究单次治疗对脑卒中患者即时影响的；未明确 rTMS 刺激部位、静息运动阈值（RMT）或每次治疗脉冲数的；无对照的单臂研究、动物实验、个案报告、系统评价、学术探讨、专家意见和会议论文集；结果中未全面记录平均值和标准差，且通讯作者未应要求提供补充数据的研究。
3. 文献检索和数据提取：全面检索 PubMed、MEDLINE、Embase、CENTRAL 和 Web of Science 数据库，检索时间从数据库建立至 2024 年 2 月 18 日，无语言限制。使用特定检索词 “(“rTMS” OR “iTBS”) AND (‘Stroke’) AND (“balance” or “postural control” or “gait” or “walking” or “lower limbs”)” 。对纳入研究的参考文献和先前的综述进行仔细审查，以识别更多相关研究。明伟刘进行初步检索并系统去除重复条目，秋娟张和炳然张根据预先设定的纳入和排除标准仔细审查不同研究的标题和摘要，明伟刘和林明张对符合标准的全文进行全面独立评估，明伟刘解决出现的不一致问题。详细的检索方法在支持文件（见检索策略）中概述。
4. 研究选择：由德梅贾、宣李、斌仓张和秋娟张四位独立评审员进行文献筛选，他们仔细评估标题、摘要和全文，以确定是否符合指定的资格标准。标题、摘要和全文筛选分别使用 Rayyan 和 Google 电子表格进行。若评审员之间出现分歧，则采用共识驱动的方法做出决策；如有必要，引入第五位评审员明伟刘来解决冲突。
5. 数据提取：秋娟张和明伟刘在初步审查标题和摘要后，仔细评估所有可能相关文章的完整内容。在全面评估过程中，提取以下数据：参与者特征，如样本量、年龄和性别；干预细节，包括训练类型和是否有专业物理治疗师监督；训练相关变量；本研究的主要结局指标（步态速度、平衡和下肢运动功能）及相应的测量方法。根据 Cochrane 系统评价手册的办公室指导，将相关系数（Corr）设置为 0.5 。若原始数据不完整，则联系手稿的通讯作者；若无法联系到作者，则排除该研究。所有研究评估由秋娟张和炳然张分别进行，以整理后的信息为基础。若在研究纳入方面存在分歧，则寻求明伟刘和林明张的专家咨询。纳入研究的整理数据见表 1。
6. 偏倚风险评估：林明张和明伟刘使用 Cochrane 偏倚风险 2.0 版工具（RoB2）对每个研究的潜在偏倚进行仔细评估，该工具包括五个领域，评估标准涵盖随机序列的生成、偏离计划干预可能产生的偏倚、数据不完整问题、测量不准确以及结果报告的偏倚 。对于整群随机对照试验，RoB2.0 工具除上述五个领域外，还增加了一个类别来评估与参与者识别和招募时间相关的偏倚风险。每个领域的评估结果分为高风险、低风险和存在一定担忧。对于每项研究，如果所有评估领域的风险都很低，则总体偏倚风险被认为是低的；反之，如果任何一个领域存在显著风险，或者几个领域共同引起中度担忧，则总体偏倚风险被评为高。在其他情况下，总体偏倚风险保持低水平。评估人员之间的任何差异通过相互协商解决，必要时咨询额外的评审员。
7. 荟萃分析：基于 R 统计环境（V.4.2.2，www.r-project.org）对所有数据进行分析，使用 “meta” 包合并数据结果。为探究研究中的潜在异质性，即 rTMS 特定变量对研究结果的影响，利用 “metareg” 包通过元回归和亚组分析来分析各种协变量的影响，包括 rTMS 类型、剂量（每次治疗的脉冲数、总治疗次数、RMT 百分比）和刺激部位。使用 Higgins 评分（I²）检验来探索临床试验结果的多样性，当卡方 P 值低于 0.1 时，表示存在显著异质性；P>0.1 且 I²<50% 意味着研究之间的异质性较小，此时采用固定效应模型；P≤0.1 或 I²≥50% 表明研究之间存在异质性，采用随机效应模型，随后进行异质性来源分析和可能导致异质性的因素的亚组分析。由于评估步态速度、平衡和下肢运动功能的方法各不相同，本研究采用随机效应模型来确定 rTMS 在这些不同结局指标上的疗效。同时，研究将效应量合并，以标准化均数差（SMD）和 95% 置信区间（CI）表示，P<0.05 为具有统计学意义，效应量的判断标准参照 Fisch 等的研究，即 SMD<0.5 为小效应量，SMD 在 0.5 - 0.8 之间为中等效应量，SMD>0.8 为大效应量 。
8. 发表偏倚评估：为确定是否存在发表偏倚，绘制漏斗图进行直观评估。此外，使用 Stata 软件进行 Egger 检验，当 p 值小于 0.05 时，表明存在发表偏倚的可能性。

三、研究结果

1. 研究选择：初步文献检索共获得 1710 项看似相关的研究。去除 1265 个重复条目，并在仔细审查标题和摘要后排除 186 项研究，最终对 201 篇全文进行了全面评估。明伟刘和林明张仔细审查这些文本，以确定符合要求的结果。最终，本系统评价和荟萃分析共纳入 18 项研究，涉及 690 名参与者。样本量从 6 到 80 人不等，平均年龄为 60.8 岁（50 - 68.7 岁）。
2. 研究特征：rTMS 治疗持续时间为 1 - 5 周，包括 5 - 21 次治疗，每次治疗传递 600 - 1600 个脉冲，RMT 强度为 80 - 130% 。在回顾的文献中，有 6 项研究比较了低频 rTMS 与假刺激对照组的效果；7 项研究直接比较了高频 rTMS 与假刺激组的效果（其中 3 项研究频率为 5Hz，2 项为 10Hz，2 项为 20Hz）；2 项研究直接比较了高频和低频 rTMS；3 项研究直接比较了间歇性 θ 波爆发刺激（iTBS）与假刺激组 。
3. 偏倚风险：在 18 项试验中，9 项被确定为总体偏倚风险较低，8 项存在一定保留意见，1 项被归类为高风险。在随机化过程评估中，13 项试验风险较低，5 项引起一定担忧；在偏离计划干预方面，17 项试验风险较低，2 项存在一定程度的担忧；在缺失结局数据方面，15 项研究风险水平较低，2 项引起轻微担忧，1 项为高风险；所有 18 项试验在结局测量评估中风险较低，在选定结果报告方面，17 项试验被认为风险较低，只有 1 项试验引起一些保留意见。偏倚风险分析的详细结果见图 2A - B。
4. rTMS 对脑卒中患者下肢功能的影响：16 项研究（涵盖 643 名参与者）评估了 rTMS 对脑卒中患者下肢功能的影响。结果表明，与接受假刺激的对照组相比，rTMS 治疗后患者的下肢功能有显著改善（SMD：0.45，95% CrI：0.25，0.65，I²=35% ）。元回归结果表明没有明显的风险因素影响结果。亚组分析显示，当刺激非运动皮质区域，即左侧背外侧前额叶皮质投影区域时，rTMS 未能显著提高脑卒中患者的下肢功能（SMD： - 0.18，95% CrI： - 1.11，0.75）。此外，当 RMT 超过 100% 且总治疗次数少于 10 次时，与接受假治疗的对照组相比，rTMS 也未显著改善脑卒中患者的下肢功能。而每次治疗脉冲数≥1500 的 rTMS 在改善脑卒中患者下肢功能能力方面显示出大效应量（SMD：0.97，95% Crl：0.02，1.93，I²=9.1% ）。
5. rTMS 对脑卒中患者步态速度的影响：7 项研究（涵盖 130 名受试者）评估了 rTMS 对脑卒中患者步态速度的影响。总体而言，与对照组相比，rTMS 未能显著提高步态速度（SMD：0.28，95% Crl： - 0.21，0.78，I²=20% ）。元回归分析表明，刺激部位对结果起着关键作用（p = 0.034）。值得注意的是，只有当 rTMS 应用于未受影响半球的运动皮质时，脑卒中患者的步态速度才会显著提高，且该干预显示出大效应量（SMD：1.117，95% Cr：0.40，1.82，I²=0.0% ）。
6. rTMS 对脑卒中患者平衡能力的影响：8 项研究（涵盖 512 名受试者）评估了 rTMS 对脑卒中患者平衡能力的影响。结果显示，与接受假治疗的对照组相比，rTMS 显著提高了脑卒中患者的平衡能力（SMD：0.72，95% CrI：0.35，1.09，I²=59% ）。元回归结果表明，每次治疗的脉冲数（p = 0.044）和总治疗次数（p = 0.004）是影响观察结果的重要决定因素。亚组分析表明，当刺激应用于运动皮质以外的区域时，效果更为明显。然而，当刺激左侧背外侧前额叶皮质投影区域和受影响的运动皮质区域时，rTMS 并未显著改善脑卒中患者的平衡能力。此外，低频 rTMS、每次治疗脉冲数 < 1000 以及总治疗次数为 5 次或更少时，与假刺激组相比，均未显著增强脑卒中患者的平衡能力。而每次治疗 1000 - 1500 个脉冲（SMD：0.92，95% CrI：0.63，1.21，I²=42% ）、总治疗次数≥10 次（SMD：0.85，95% CrI：0.53，1.18，I²=54.1% ）以及高频 rTMS（SMD：0.83，95% CrI：0.34，1.09，I²=46.3% ）在改善脑卒中患者平衡能力方面表现出大效应量。
7. 发表偏倚评估：对 18 项选定研究进行了仔细的发表偏倚检查，绘制的漏斗图显示脑卒中患者下肢功能、步态速度和平衡能力相关数据的分布较为对称，表明发表偏倚的可能性较小。通过 Egger 检验发现，p 值均大于 0.05，进一步表明不存在发表偏倚。

四、讨论

1. 脑卒中后下肢功能障碍的危害及康复需求：缺血性脑卒中起病突然，常导致患者出现失语、肢体运动功能障碍和构音障碍等临床症状，多数患者会遗留言语、运动和吞咽等功能障碍。其中，下肢功能障碍是常见的后遗症，主要表现为肌肉力量减弱、肌张力改变、关节松弛和运动协调性降低等。这些问题会导致患者下肢肌肉出现痉挛、无力、关节活动受限、控制能力下降、肢体运动僵硬以及运动分段不明显等症状，进而引发软组织挛缩、步态不稳和行走模式异常，增加患者跌倒的风险。有调查显示，≥60 岁的脑卒中患者一年内跌倒发生率为 28.9% 。因此，脑卒中后康复的根本目标和迫切需求是促进缺血性脑卒中患者下肢运动功能、行走功能和肌肉力量的恢复，以降低跌倒风险，使其能够尽快重返社会。
2. rTMS 的治疗机制及对下肢功能的影响：rTMS 作为一种非侵入性脑刺激疗法，在治疗过程中，脉动磁场产生的感应电流可直接影响患者大脑皮质的相关神经功能区域，通过持续重复的脉冲机制调节偏瘫症状。其作用是恢复患者中枢神经系统的受损状态，纠正异常的神经元传导，减少中枢神经元不规则放电引起的功能失调，从而促进中枢神经系统对运动神经的适当刺激，恢复肢体的正常运动能力，缓解脑卒中后下肢痉挛 。研究表明，rTMS 可以调节复杂的神经免疫反应，降低与外周免疫细胞浸润相关的细胞因子水平，减少促炎细胞因子的过度表达，降低小胶质细胞的反应性，抑制星形胶质细胞的增殖，从而减轻神经元损伤和氧化应激 。本研究综合 16 项研究结果，发现 rTMS 能显著改善脑卒中患者的下肢功能。
3. 刺激部位和参数对 rTMS 疗效的影响：刺激部位的选择是 rTMS 刺激方案的关键因素，不同的刺激部位会导致局部神经生理变化和临床疗效的差异。基于半球竞争模型，在脑卒中后下肢运动功能障碍的康复中，激活未受影响的半球可能起到补偿作用，病变周围的正常区域或未受影响的半球可能有助于恢复下肢功能 。然而，本研究发现，当刺激非运动皮质区域（如左侧背外侧前额叶皮质投影区域）时，rTMS 对脑卒中患者下肢功能的提升不明显；而刺激未受影响的运动皮质时，能显著提高患者的步态速度。此外，刺激参数也会对 rTMS 的疗效产生重要影响。研究表明，RMT>100% 和总治疗次数 < 10 次的 rTMS 对脑卒中患者下肢功能改善不显著；而每次治疗脉冲数≥1500 的 rTMS 能显著改善下肢功能。在平衡能力方面，低频 rTMS、每次治疗脉冲数 < 1000 以及总治疗次数为 5 次或更少时，对改善患者平衡能力效果不佳；而高频 rTMS、每次治疗 1000 - 1500 个脉冲且总治疗次数≥10 次时，能显著提高患者的平衡能力。因此，选择合适的刺激部位和参数对于提高 rTMS 治疗脑卒中患者下肢功能和平衡能力至关重要。
4. 不同频率 rTMS 的作用及安全性：低频 rTMS 产生的磁电脉冲能够调节患者受影响的大脑半球，增加其兴奋性，从这个角度增强运动皮质功能，有助于减少脑卒中相关脑损伤对大脑半球功能的限制，促进双侧大脑半球神经支配的恢复，提高患者的肢体协调性 。高频 rTMS 则在改善脑卒中患者下肢平衡和步态速度方面更为有效 。不过，