优化急性胰腺炎治疗结局：肝素治疗时长对死亡率影响的多中心回顾性研究

《BMC Gastroenterology》：Optimizing outcomes in acute pancreatitis: the impact of of heparin therapy duration on mortality in a multi-center retrospective study

为探究肝素治疗急性胰腺炎（AP）的最佳时长，研究人员分析相关数据库，发现约 7 天治疗死亡率最低，为临床治疗提供依据。

　　《优化急性胰腺炎结局：肝素治疗时长对死亡率影响的多中心回顾性研究》解读

急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）是一种来势汹汹的疾病，它就像身体里的一颗 “定时炸弹”，发病迅速且常常引发全身性的严重并发症，对患者的生命健康构成极大威胁。在全球范围内，因 AP 住院的人数逐年攀升，每年都有大量患者饱受其苦。尽管现代重症监护和支持治疗技术不断进步，但仍有相当比例的重症 AP 患者会出现多器官功能障碍综合征、胰腺坏死等危急情况，死亡率高达 20% 。

肝素，作为一种常用的抗凝剂，同时还具备抗炎特性，在 AP 的治疗中被寄予厚望。理论上，它能够抑制炎症介质，减轻全身炎症反应，还能预防微血管血栓形成，改善病情。然而，肝素治疗 AP 的最佳时长一直是医学界争论不休的话题。不同的治疗时长可能对患者的预后产生截然不同的影响，过短可能无法充分发挥作用，过长则可能带来出血、骨质疏松等风险 。为了填补这一知识空白，为临床治疗提供更精准的指导，南京鼓楼医院等机构的研究人员开展了一项多中心回顾性研究，并将成果发表在《BMC Gastroenterology》杂志上。

研究人员利用了重症医学领域的两个重要数据库：Medical Information Mart for Intensive Care（MIMIC-IV）和 eICU Collaborative Research Database（eICU-CRD）。MIMIC-IV 由麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室管理，包含波士顿贝斯以色列女执事医疗中心 ICU 患者的数据；eICU-CRD 则是飞利浦公司与美国多家医疗中心合作的成果，汇总了全美 ICU 患者的数据。从 2008 年到 2019 年，研究人员筛选出 1705 例确诊为 AP 的 ICU 患者，排除了不符合条件的病例，如年龄小于 18 岁、多次因 AP 入住 ICU、存在严重合并症需因透析使用肝素、肝素治疗时长小于 2 天以及临床数据不足的患者。

在研究中，研究人员运用了多种技术方法。通过 Postgres SQL（8.2 版本）和 Navicat Premium（16 版本），利用结构化查询语言（SQL）从数据库中提取数据。为分析肝素治疗时长与死亡率之间的关系，采用了限制立方样条（Restricted Cubic Spline，RCS）曲线，将肝素治疗时长分为 <4 天、4 - 7 天、8 - 14 天、>14 天四个组，以 4 - 7 天为参照组。使用 Cox 比例风险模型计算风险比（Hazard Ratio，HR）和 95% 置信区间（Confidence Interval，CI），并通过稳定的逆概率治疗权重（Inverse Probability of Treatment Weights，IPTW）平衡协变量，运用 Kaplan - Meier 分析评估组间临床结局差异 。

研究结果部分：

1. 肝素治疗时长与死亡率的关系：RCS 分析显示，肝素治疗时长与 AP 患者 30 天和 90 天死亡率之间呈现明显的 J 型曲线关系。30 天死亡率在治疗时长约 6.8 - 7.1 天达到最低，90 天死亡率在约 6.5 - 7.1 天最低，这表明约 7 天的肝素治疗可能使患者死亡率最低。
2. 患者特征：不同治疗时长组的患者在年龄、病因、Charlson 合并症指数（CCI）、床边急性胰腺炎严重程度指数（Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis，BISAP）评分以及部分实验室检查结果上存在显著差异。例如，<4 天组患者平均年龄较高，>14 天组患者平均年龄较低；胆结石是 AP 常见病因，在不同组的分布有所不同；BISAP 评分 0 或 1 的患者在 < 4 天组最常见，而评分 2 或≥3 的患者在 > 14 天组最常见 。
3. 临床结局：Kaplan - Meier 生存分析表明，各组间 30 天死亡率存在显著差异，<4 天组 30 天死亡率显著高于 4 - 7 天组（HR：2.57，95% CI：1.53 - 4.30）；90 天死亡率虽整体组间差异不显著，但 < 4 天组 90 天死亡率仍显著高于 4 - 7 天组（HR：1.57，95% CI：1.07 - 2.32） 。
4. 亚组分析：按 BISAP 评分和病因进行亚组分析发现，除高甘油三酯血症患者外，肝素治疗 < 4 天在其他亚组中均显著增加死亡率。不过，各亚组与治疗时长之间无显著交互作用，说明研究结果在不同患者群体中具有一定的稳健性 。

在讨论部分，研究人员指出，AP 发病过程中炎症、凝血异常和内皮功能障碍相互影响。肝素的抗凝、抗炎等多种作用有助于改善 AP 病情，但治疗时长至关重要。过短的治疗时长无法有效抑制凝血过程，导致血栓持续形成，加重胰腺微循环障碍和组织损伤；过长则可能带来诸多不良后果。亚组分析进一步揭示了不同患者群体对肝素治疗反应的差异，高甘油三酯血症患者对肝素治疗的反应可能与其他病因患者不同。此前已有研究探讨过肝素在 AP 治疗中的作用，但本研究明确了与降低死亡率相关的最佳治疗时长，为优化治疗提供了关键指导。

综上所述，本研究通过多中心回顾性分析，明确了在重症 AP 患者中，肝素治疗时长小于 4 天与 30 天和 90 天死亡率增加相关，而约 7 天的治疗时长死亡率最低。这一发现强调了精准控制肝素治疗时长在 AP 治疗中的重要性，为临床医生制定治疗方案提供了有力的依据，有助于提高 AP 患者的治疗效果，降低死亡率。未来还需开展前瞻性研究，在更多样的患者群体和临床环境中验证这些结果，进一步完善 AP 的治疗指南。