肠道微生物群与 2 型糖尿病亚型的因果关联研究：孟德尔随机化分析揭示新机制

《BMC Endocrine Disorders》：Causal associations between gut microbiota and type 2 diabetes mellitus subtypes: a mendelian randomization analysis

为探究肠道微生物群与成人发病的 2 型糖尿病（T2DM）亚型因果关系，研究人员开展孟德尔随机化分析，发现两者存在独特关联，为精准治疗提供依据。

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在当今社会，糖尿病就像一个隐藏在暗处的 “健康杀手”，悄无声息地威胁着全球数亿人的健康。传统上，糖尿病被分为 1 型糖尿病（T1DM）、成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）、2 型糖尿病（T2DM）、妊娠期糖尿病等类型。然而，随着研究的深入，人们发现 T2DM 内部存在着巨大的差异。不同患者的发病机制、临床特征以及并发症风险各不相同，这使得针对 T2DM 的精准预防和并发症管理变得困难重重。

2018 年，一种新的糖尿病分类系统应运而生，它将新诊断的成人发病糖尿病分为五类，其中包括四种 T2DM 亚型：严重胰岛素缺乏型糖尿病（SIDD）、严重胰岛素抵抗型糖尿病（SIRD）、轻度肥胖相关糖尿病（MOD）和轻度年龄相关糖尿病（MARD）。这一分类系统在多个国际队列中得到了验证，进一步凸显了 T2DM 各亚型之间的差异。

与此同时，肠道微生物群作为人体肠道内的一个复杂生态系统，近年来逐渐成为研究热点。它包含约 40 万亿细菌及其基因组，通过产生各种小分子代谢物，与多种系统性疾病的发生发展密切相关，如代谢紊乱、心血管疾病和癌症等。在糖尿病领域，虽然肠道微生物群与糖尿病的关系备受关注，但它与新定义的成人发病糖尿病亚型之间的联系却鲜为人知。

为了填补这一空白，北京中医药大学东直门医院内分泌科的研究人员开展了一项重要研究。该研究成果发表在《BMC Endocrine Disorders》杂志上，为我们深入了解糖尿病与肠道微生物群的关系提供了新的视角。

研究人员采用了孟德尔随机化（MR）分析方法，这一方法就像是一把精准的 “手术刀”，利用遗传变异作为工具变量，能够有效减少观察性研究中常见的混杂因素和反向因果偏差，从而更准确地推断因果关系。研究使用的数据来自欧洲人群的全基因组关联研究（GWAS），包括 T1DM、T2DM 以及四种 T2DM 亚型（SIDD、SIRD、MOD、MARD）的相关数据，同时还运用了荷兰微生物组计划（DMP）提供的肠道微生物群数据。

在研究过程中，研究人员首先从肠道微生物群的 GWAS 数据中筛选出符合特定标准的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量，然后运用多种统计方法进行分析，包括逆方差加权（IVW）回归、MR-Egger 回归、加权中位数估计、加权模式估计和简单模式估计等。通过这些方法，他们全面评估了肠道微生物群与糖尿病各亚型之间的因果关系，并对分析结果进行了异质性和多效性检验 。

研究结果令人瞩目。在对肠道微生物群与四种 T2DM 亚型的孟德尔随机化分析中，发现多种肠道微生物分类群与特定的 T2DM 亚型存在显著的因果关联。例如，在 SIDD 方面，Alistipes sp_AP11、longicatena 等物种以及 Streptococcaceae 科、Collinsella 属与之存在正风险关联，而 ramulus 物种和 Subdoligranulum 属则具有保护作用；在 SIRD 中，Bacterium_8_1_57FAA 物种和 Holdemania 属增加患病风险，johnsonii 物种和 Subdoligranulum 属则起到保护作用；对于 MOD，catus、fastidiosus 等物种，Coprobacter 属以及 Actinomycetales 目与风险增加相关，而 xylanisolvens 物种、Clostridia 纲、Subdoligranulum 属和 Clostridiales 目具有保护作用；在 MARD 中，Alistipes sp_AP11、plebeius 等物种增加风险，pamelaeae、Bacterium_D16 等物种以及 Lactobacillaceae 科、Lachnospiraceae 科、Gordonibacter 属具有保护作用。

进一步分析发现，肠道微生物群与 T1DM 和 T2DM 的关联存在差异，且与 T2DM 亚型的关联与 T1DM 无重叠。不过，有六个微生物分类群在 T2DM 亚型和总体 T2DM 中存在一致关联。反向孟德尔随机化分析显示，只有 SIDD 与 sp. AP11 物种和 ramulus 物种存在双向因果关系。此外，研究的稳健性分析表明，整体研究结果具有较好的稳健性，不存在显著的异质性和多效性。

该研究结论意义重大。它首次揭示了特定肠道微生物群与不同 T2DM 亚型之间的新因果关系，为糖尿病的精准管理提供了潜在的微生物靶点。通过对这些靶点的研究，未来有望开发出基于微生物群调节的精准治疗策略，根据不同 T2DM 亚型患者的肠道微生物特征，进行个性化干预，从而提高糖尿病的治疗效果，改善患者的生活质量。

同时，研究也存在一些局限性。例如，研究数据仅来自欧洲人群，限制了研究结果在其他种族中的普遍性；肠道微生物群组成在不同人群中的固有差异以及微生物组研究普遍较低的可重复性，可能影响研究结果的外部有效性；尽管研究采用了多种方法减少偏差，但仍无法完全消除残留偏差；作为一项初步筛查研究，在解释研究结果时还需考虑统计效力和样本量的局限性。

总的来说，这项研究为糖尿病与肠道微生物群关系的研究开辟了新道路。虽然目前的研究成果还需要在更多样化的人群中进行验证，其潜在机制也需要通过临床试验进一步探究，但它无疑为未来糖尿病的研究和治疗指明了方向，让我们对攻克糖尿病这一全球性健康难题充满了期待。