高维中介分析揭示体育活动模式在阿尔茨海默病相关脑萎缩遗传通路中的中介作用：解开 AD 致病机制的新钥匙

《BioData Mining》：High-dimensional mediation analysis reveals the mediating role of physical activity patterns in genetic pathways leading to AD-like brain atrophy

为探究遗传因素、体育活动（PA）与阿尔茨海默病（AD）关系，研究人员开展多组学数据整合研究，发现 PA 在遗传因素与 AD 样脑萎缩间的中介通路，助力理解 AD 致病机制。

　　# 高维中介分析解锁阿尔茨海默病遗传与运动关联密码
在人口老龄化的浪潮下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）成为全球公共卫生领域的一块巨石，沉甸甸地压在人们心头。截至 2023 年，仅美国 65 岁及以上的 AD 痴呆患者就约有 670 万，这个数字还在随着时间的推移不断攀升。AD 就像一个神秘的 “大脑破坏者”，不仅严重影响患者的认知、行为和身体健康，还给社会带来了沉重的经济负担。然而，尽管科研人员在 AD 研究的道路上不断探索，进行了大量相关研究，但 AD 的致病机制仍然像一团迷雾，难以看清，有效的治疗方案更是寥寥无几。

面对这一困境，越来越多的研究开始聚焦于多组学和多模态数据的整合，试图从多个角度揭开 AD 的神秘面纱。此前有研究表明，体育活动（physical activity，PA）模式具有遗传性，并且与 AD 的一些已知遗传风险因素，如载脂蛋白 E（Apolipoprotein E，APOE）基因存在关联，适当增加体育活动可能有助于降低 AD 风险。但由于缺乏合适的数据和统计方法，很少有研究能将 PA 与 AD 相关风险因素及生物标志物，如基因变异、大脑变化等直接联系起来，全面评估它们之间的关系。

为了填补这些研究空白，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生物统计学、流行病学和信息学系等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《BioData Mining》上。

研究人员采用了多种先进技术方法来深入探究遗传因素、PA 和 AD 之间的复杂关系。他们以英国生物银行（UK Biobank，UKBB）中的 13425 个样本为研究对象，这些样本涵盖了丰富的遗传学、PA 和神经影像学数据。在数据处理过程中，对于 PA 数据，研究人员从三轴腕戴式加速度计收集的数据中提取特征，包括常规统计指标和通过功能主成分分析（functional principal component analysis，FPCA）得到的主成分得分，以此作为潜在的中介变量；对于神经影像学数据，研究人员采用了一种名为早期阿尔茨海默病异常空间模式（Spatial Pattern of Abnormality for Recognition of Early Alzheimer’s disease，SPARE-AD）指数的复合脑萎缩生物标志物，用于量化 AD 样脑萎缩，代表 AD 风险；在遗传数据方面，经过一系列严格的预处理和质量控制，利用全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）筛选出与 SPARE-AD 指数显著相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）作为暴露变量。最后，研究人员运用贝叶斯中介分析（Bayesian Mediation Analysis，BAMA）这一高维中介分析方法，识别出 PA 在遗传因素与 AD 样脑萎缩之间的潜在中介通路。

下面来看看具体的研究结果：

• 与 SPARE-AD 指数相关的遗传变异：通过 GWAS 分析，研究人员确定了 22 个与 SPARE-AD 指数显著相关的 SNP，其中 20 个位于 AMPD3 基因上，这些 SNP 将作为后续分析的暴露变量。
• 高维中介分析识别的中介效应：以 22 个 SNP 为暴露因素、154 个 PA 特征为中介变量、SPARE-AD 指数为结果变量进行 BAMA 分析，研究人员最初识别出 259 个后验包含概率（Posterior Inclusion Probability，PIP）大于 0 的信号。经过进一步筛选，排除暴露与中介关系不显著的信号后，最终确定了 23 个具有中介效应的信号。在这些信号中，PA 模式大多起到正向中介作用，中介效应比例在 10% - 25% 之间。这意味着，较高水平的 PA，如用总活动计数（TAC 或 TLAC）衡量的平均体育活动强度较高，尤其是在下午晚些时候和晚上（4 点 - 10 点），以及中等至剧烈活动水平（MVPA）的时间较长，可能会补偿部分由遗传变异带来的 AD 风险。
• 与单变量中介分析的比较：研究人员还进行了单变量中介分析，并与高维中介分析结果对比。结果显示，在 5% 的显著性水平下，单变量中介分析无法检测到高维中介分析所识别出的 23 个信号。这表明，高维中介分析方法考虑了潜在中介变量之间的相关性，能够发现更多有意义的信号，在揭示复杂关系方面具有明显优势。

在研究结论与讨论部分，研究成果意义重大。一方面，研究人员发现了 3 个遗传风险因素（rs10770119、rs4909932 和 rs7949917），它们既与脑萎缩风险显著相关，又与 PA 水平有关，进一步证实了这些 SNP 可能是 AD 的风险遗传变异。另一方面，研究首次明确了 PA 模式在遗传变异导致 AD 样脑萎缩过程中的正向中介作用，为理解 AD 的致病机制提供了新的视角。这一发现也为未来预防和治疗 AD 提供了潜在的干预方向，例如可以通过设计干预研究，探索增强日常运动、增加特定强度（MVPA）和特定时间段（如上午到下午早些时候）运动对降低 AD 风险的作用。

不过，这项研究也存在一些局限性。研究使用的数据集特征有限，一些与 PA 密切相关的协变量，如经济负担、建筑环境、犯罪率和职业等未被考虑，可能影响 PA 模式的准确性和研究结果；同时，由于缺乏复制数据集，研究结论在其他人群中的适用性有待验证；此外，BAMA 方法的模型假设（如线性假设、独立性假设、时间顺序假设等）在现实情况下可能难以满足。

尽管如此，该研究通过整合多组学数据，成功揭示了 PA 在遗传因素与 AD 风险之间的中介通路，让我们对 AD 的致病机制有了更深入的理解，为未来 AD 的防治研究照亮了新的方向，推动了 AD 研究领域的发展。