腺苷三磷酸、焦磷酸硫胺素、褪黑素和 Liv-52：对抗吡嗪酰胺肝毒性的新希望

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Effects of adenosine triphosphate, thiamine pyrophosphate, melatonin, and liv-52 on subacute pyrazinamide proliferation hepatotoxicity in rats

为解决吡嗪酰胺肝毒性限制其治疗应用的问题，研究人员探究 ATP、TPP、褪黑素和 Liv-52 的保护作用，发现它们可减轻肝损伤，意义重大。

　　

吡嗪酰胺肝毒性的探索与应对：ATP、TPP、褪黑素和 Liv-52 的保护作用研究解读

在结核病治疗的战场上，吡嗪酰胺（Pyrazinamide）本是一员 “猛将”，自 1936 年合成以来，它成为结核病联合治疗方案的关键药物，成功将治疗时长从 12 个月缩短至 6 个月。然而，这员 “猛将” 却有着严重的 “副作用”—— 肝毒性。随着研究的深入，人们发现吡嗪酰胺的肝毒性比异烟肼和利福平更甚，甚至可能引发肝衰竭，这一问题极大地限制了它在临床上的广泛应用。

众多研究表明，吡嗪酰胺在肝脏代谢过程中，会使活性氧（ROS）大量增加，进而打破氧化与抗氧化的平衡，引发氧化应激反应。这一反应就像一场 “内部战争”，使得肝脏中的总抗氧化能力下降，总谷胱甘肽（tGSH）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化物质的水平降低，而丙二醛（MDA）等脂质过氧化产物却不断积累，最终导致肝细胞受损，肝功能出现异常。

面对吡嗪酰胺肝毒性这一棘手问题，来自土耳其埃尔津詹比纳利?耶尔德勒姆大学、土耳其埃尔祖鲁姆市医院等多个机构的研究人员展开了一场科研攻关。他们推测，具有抗氧化活性的腺苷三磷酸（ATP）、硫胺素焦磷酸（TPP）、褪黑素以及 Liv-52 或许能成为对抗吡嗪酰胺肝毒性的 “秘密武器”。为了验证这一推测，他们进行了一项严谨的动物实验研究，相关成果发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》杂志上。

研究人员选用了 36 只白化 Wistar 雄性大鼠，将它们随机分为 6 组，分别为健康对照组（HG）、吡嗪酰胺组（PZG）、ATP + 吡嗪酰胺组（APZG）、TPP + 吡嗪酰胺组（TPZG）、褪黑素 + 吡嗪酰胺组（MPZG）和 Liv-52 + 吡嗪酰胺组（LPZG）。实验过程中，APZG 组腹腔注射 4mg/kg 的 ATP，TPZG 组腹腔注射 25mg/kg 的 TPP，MPZG 组口服 10mg/kg 的褪黑素，LPZG 组口服 20mg/kg 的 Liv-52，1 小时后，除 HG 组外，其余各组均口服 250mg/kg 的吡嗪酰胺，这种给药方式持续 4 周。

实验结束后，研究人员采用了多种技术方法来评估大鼠肝脏的状况。在生化分析方面，他们运用酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒检测肝脏组织中 MDA、tGSH、SOD 的含量，按照特定方法测定过氧化氢酶（CAT）的活性，并使用考马斯亮蓝法分析组织蛋白含量；同时，利用自动分析仪测定血清中的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）活性。在组织学分析上，通过对肝脏组织进行苏木精 - 伊红染色，观察肝细胞的水样变性、坏死以及单核细胞浸润情况；采用免疫组化方法检测半胱天冬酶 3（Caspase 3）的表达，以此评估肝细胞的凋亡情况。

在生化指标方面，研究发现，与 HG 组相比，PZG 组肝脏组织中的 MDA 水平显著升高，tGSH、SOD 和 CAT 水平明显降低；血清中的 ALT 和 AST 活性也大幅上升。而给予 ATP、TPP、褪黑素和 Liv-52 处理后，这些生化指标的异常变化得到了显著改善。其中，Liv-52 在抑制 MDA 升高、维持 tGSH、SOD 和 CAT 水平方面表现最为突出，其效果甚至与健康组相近。

从组织学结果来看，HG 组肝脏组织的形态结构正常，而 PZG 组出现了严重的水样变性和坏死，分级达到 3 级。在接受 ATP、TPP 和褪黑素处理的 APZG、TPZG 和 MPZG 组中，肝脏组织的损伤程度有所减轻，病理变化降至 2 级。LPZG 组的表现最佳，仅存在轻度的水样变性和坏死，分级为 1 级。免疫组化检测结果显示，HG 组 Caspase 3 免疫阳性反应不明显，PZG 组呈强阳性，表明肝细胞凋亡严重；APZG、TPZG 和 MPZG 组为中等阳性，LPZG 组则为弱阳性，这意味着 Liv-52 能更有效地抑制肝细胞凋亡。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：吡嗪酰胺会引发大鼠肝脏组织的严重氧化应激反应，导致氧化标志物水平上升、抗氧化水平下降，进而造成肝损伤，表现为血清 AST 和 ALT 水平升高。而 ATP、TPP、褪黑素和 Liv-52 对吡嗪酰胺引起的生化、组织学和免疫组化变化具有积极的改善作用，其中 Liv-52 的护肝效果最为显著。

这项研究意义重大，它为解决吡嗪酰胺肝毒性问题提供了新的方向和潜在的治疗方案。虽然目前的研究仅在大鼠模型上进行，但为后续在人体中的进一步研究奠定了坚实基础。未来，或许可以将这些物质应用于临床，帮助结核病患者在接受吡嗪酰胺治疗的同时，减少肝脏损伤的风险，提高治疗效果和患者的生活质量。不过，该研究也存在一些局限性，如未探究 ATP、TPP 和褪黑素联合使用的护肝效果，未测试不同剂量的影响，也未深入到分子水平进行研究。后续研究可以针对这些不足展开，进一步挖掘这些物质的护肝潜力，为肝脏保护领域带来更多的突破和希望。