嗅觉受体 OR51E2 调控前列腺癌进展机制及潜在治疗靶点研究

《BMC Cancer》：The olfactory receptor OR51E2 regulates prostate cancer aggressiveness and modulates STAT3 in prostate cancer cells and in xenograft tumors

为探究前列腺癌进展机制，研究人员开展 OR51E2 相关研究，发现其影响癌细胞生理，或可成为治疗靶点。

　　前列腺癌，作为全球范围内男性健康的重大威胁，发病率逐年上升，每 8 名男性中就可能有 1 人在一生中被诊断出患有前列腺癌。近年来，虽然前列腺癌的检测和治疗手段不断进步，但这种疾病的分子进展机制仍迷雾重重。肿瘤的异质性以及患者之间临床表现的差异，使得深入探究其发病机制困难重重。

在众多研究焦点中，嗅觉受体 OR51E2 备受瞩目。它在前列腺中大量存在，最初被称为前列腺特异性 G 蛋白偶联受体（PSGR），在约三分之二的前列腺癌患者体内呈现上调状态。此前研究表明，OR51E2 可能参与前列腺癌的发生和发展，然而其具体的信号通路以及在肿瘤进展中的作用机制，始终未被完全阐明。

为了揭开这些谜团，来自奥胡斯大学（Aarhus University）等机构的研究人员开展了深入研究。他们通过构建 OR51E2 基因敲除的前列腺癌细胞系，结合体内外实验以及转录组学、蛋白质组学分析，还对癌症患者队列数据进行挖掘，全面探究 OR51E2 在前列腺癌进展中的作用。该研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术构建 OR51E2 敲除细胞系，为后续研究提供模型。其次，通过体内异种移植实验，将敲除细胞系和野生型细胞系分别接种到小鼠体内，观察肿瘤生长情况。再者，运用转录组测序（RNA-seq）和蛋白质组学分析技术，全面检测基因和蛋白质水平的变化。此外，还对癌症基因组图谱（TCGA）数据库中的前列腺癌患者数据进行分析，探究 OR51E2 表达与临床特征的关联。

研究结果如下：

• OR51E2 调控影响前列腺癌细胞生理和形态：通过 MTT 实验、软琼脂集落形成实验等发现，敲除 OR51E2 的 LNCaP 细胞增殖速率比野生型细胞提高了 1.3 倍，在软琼脂上的集落形成能力也显著增强。细胞形态上呈现出更像间质细胞的特征，细胞间黏附能力下降，但细胞与基质的黏附能力增强。伤口愈合实验表明，敲除细胞的迁移能力大幅提升，不过 3D Geltrex 滴入侵实验显示其侵袭能力未发生改变。这些体外实验结果表明，OR51E2 在前列腺癌细胞中起着关键的调节作用，缺失 OR51E2 可能导致癌细胞更具侵袭性。
• 异种移植肿瘤发展受 OR51E2 敲除影响：接种敲除 OR51E2 的 LNCaP 细胞的小鼠，其异种移植肿瘤的发展速度明显慢于接种野生型细胞的小鼠。然而，一旦肿瘤形成，敲除组肿瘤的生长速率比野生型组提高了 2.55 倍。这说明 OR51E2 在肿瘤起始阶段可能发挥重要作用，其缺失导致肿瘤起始变慢，但肿瘤形成后生长加快。
• OR51E2 敲除影响分子通路：对异种移植肿瘤的转录组和蛋白质组分析发现，敲除 OR51E2 后，大量 mRNA 转录本和蛋白质的表达发生变化。蛋白质水平上，一些代谢过程、mTOR 信号通路、G2-M 检查点相关过程下调，而氨基酸代谢相关通路、细胞黏附、细胞外基质（ECM）组织等过程上调。mRNA 水平上，视黄酸代谢、类固醇激素相关过程等上调，同时细胞间信号传导相关通路、缺氧相关基因下调。此外，研究还发现敲除 OR51E2 可能影响上皮 - 间质转化（EMT）过程，但结果并不明确。同时，STAT3 通路在转录水平略有下调，敲除细胞中 STAT3 蛋白含量几乎增加了三倍，但磷酸化 STAT3（Tyr705）水平在野生型和敲除细胞系中相似。
• 数据库分析揭示低 OR51E2 水平患者预后更差：对 TCGA 前列腺腺癌队列数据的分析显示，患者的 Gleason 评分与 OR51E2 mRNA 表达相关，低 Gleason 评分患者的 OR51E2 水平更高。疾病无进展生存期数据表明，OR51E2 水平低的患者预后更差。基因集富集分析（GSEA）结果显示，低 OR51E2 水平会导致与 EMT、STAT3 调节、炎症、NF-κB 信号、细胞凋亡和 p53 通路相关的基因上调，而雄激素反应基因集下调。

综合研究结论和讨论部分，OR51E2 在前列腺癌进展中扮演着至关重要的角色。它通过影响多种癌症相关通路，如 STAT3 通路，对癌细胞的生理过程产生广泛影响。研究还发现，OR51E2 表达水平与患者的临床特征和预后密切相关，低表达水平往往预示着更具侵袭性的癌症表型和更差的预后。然而，目前仍有许多问题有待进一步研究，例如 OR51E2 与 STAT3 通路之间的具体调控机制，以及 OR51E2 在不同前列腺癌亚型中的作用差异等。该研究为深入理解前列腺癌的发病机制提供了新的视角，也为开发针对前列腺癌的新型治疗策略提供了潜在的靶点，有望推动前列腺癌个性化治疗的发展，改善患者的预后。