全外显子测序助力遗传性支气管扩张精准诊断：开启罕见病诊疗新篇章

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Whole exome sequencing enhances diagnosis of hereditary bronchiectasis

为解决遗传性支气管扩张诊断难题，北京协和医院研究人员开展全外显子测序（WES）研究，发现 WES 可提升诊断率，对临床诊断意义重大。

　　

# 全外显子测序为遗传性支气管扩张诊断带来新曙光
在呼吸疾病的领域中，支气管扩张是一种较为复杂的疾病，就像一把隐藏在呼吸道深处的 “暗箭”，时刻威胁着人们的健康。它表现为气道永久性扩张，背后的成因多种多样，有感染、遗传、免疫等因素，然而大部分病例的病因却如同迷雾一般，难以捉摸，被归为特发性支气管扩张。其中，遗传性支气管扩张更是一个特殊的 “小众群体”，它由基因突变引发，像囊性纤维化（CF）、原发性纤毛运动障碍（PCD）、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症以及免疫缺陷等疾病都与之相关 。

以往，想要精准识别出遗传性支气管扩张这个 “隐藏的敌人” 并非易事。一方面，它的发病率相对较低，在成人支气管扩张患者中，CF、PCD 和免疫缺陷分别仅占 0.6 - 2.7%、0.9 - 10.3% 和 5% ，在亚洲人群中 CF 更是罕见，这使得临床医生对它的了解和重视程度不足。另一方面，它的诊断过程复杂又艰难，需要进行多种检测，如 CF 诊断要做汗液氯化物检测和囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）突变分析，PCD 诊断则涉及基因检测、鼻一氧化氮（nNO）测量和透射电子显微镜（TEM）分析等，而且不同人群的致病基因谱存在差异，传统基因检测方法难以全面覆盖，这些都为诊断工作设置了重重障碍。

为了突破这些困境，北京协和医院的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们以 87 位具有遗传性支气管扩张临床特征（如弥漫性支气管扩张累及≥2 个肺叶、童年起病、反复中耳炎、鼻窦炎、器官偏侧性缺陷或有支气管扩张家族史）的患者为研究对象，运用全外显子测序（WES）技术，并结合体格检查、汗液氯化物检测、nNO 测量、TEM 分析等非基因检测方法，对遗传性支气管扩张的诊断展开深入探索。

研究人员所运用的关键技术方法主要有：样本均来自北京协和医院呼吸与危重症医学科的门诊及住院患者；通过 WES 对采集自外周血的样本进行分析；利用汗液氯化物检测、nNO 测量、TEM 分析等辅助诊断；针对基因检测阴性患者的原始数据，采用特定软件重新分析。

研究结果如下：

1. 患者基本情况：87 位患者中男性 32 人（36.8%），女性 55 人（63.2%），平均年龄 29.8±12.9 岁，大部分（83.5%）为成年人。部分患者进行了汗液氯化物检测、nNO 测量、TEM 分析，结果发现 10 例 CF 阳性、2 例 PCD 相关的纤毛超微结构缺陷等123。

2. WES 检测结果：87 例患者 WES 检测后，36 例（41.4%）呈阳性，涉及 CFTR、DNAH5 等多个基因。重新分析 51 例初始检测阴性患者的原始数据后，又确诊 2 例，1 例为 CF，另 1 例疑似携带新的 PCD 致病基因456。

3. 诊断率提升：仅依靠非基因检测方法时，确诊 22 例（25.3%）；结合 WES 后，确诊率提升至 47.1%（41/87）；重新分析原始数据后，最终 43 例（49.4%）被确诊为遗传性支气管扩张，其中 CF 15 例（17.2%），PCD 27 例（31.0%），免疫缺陷 - 21 有 1 例（1.2%）768。

研究结论与讨论部分指出，WES 显著提高了遗传性支气管扩张的诊断率，约半数患者最终确诊，高于普通支气管扩张患者中遗传性支气管扩张的比例，表明这类患者可能存在独特的临床特征。对于临床疑似遗传性支气管扩张的患者，建议采用 WES 结合其他非基因检测方法进行诊断；对于初始基因检测阴性的患者，重新分析 WES 数据可能会获得新的诊断结果。不过，该研究也存在一定的局限性，如存在选择偏倚、部分患者未完成全部非基因检测、重新分析依赖的文件注释可能存在问题、部分基因变异难以检测以及 WES 检测费用较高等。但总体而言，这项研究为遗传性支气管扩张的诊断指明了新方向，为临床医生提供了更有力的诊断工具，有望推动罕见病诊断领域的进一步发展，让更多患者受益。未来，随着技术的不断进步和研究的深入，相信在遗传性支气管扩张的诊断和治疗方面会取得更多突破 。