复发性迟发性中性粒细胞减少症：奥法妥木单抗治疗多发性硬化症的新挑战

《Neurological Research and Practice》：Recurrent late-onset neutropenia after ofatumumab treatment in a case of multiple sclerosis

为探究多发性硬化症（MS）奥法妥木单抗（OFA）治疗后中性粒细胞减少症情况，研究人员报告 1 例，发现其多次复发，强调监测意义。

　　

奥法妥木单抗治疗多发性硬化症后复发性迟发性中性粒细胞减少症病例研究解读

在医学领域，多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是一种令人困扰的中枢神经系统疾病，它就像隐藏在身体里的 “捣乱分子”，不断破坏神经细胞的正常功能，给患者的生活带来诸多不便。目前，针对 MS 的治疗手段虽然不少，但都存在着一个棘手的问题 —— 治疗效果和副作用之间似乎在玩 “跷跷板”，此消彼长。免疫调节治疗作为 MS 的重要治疗方式，在控制病情的同时，副作用也不容忽视。其中，抗 B 细胞疗法虽然能在一定程度上对抗 MS，却可能引发急性或迟发性中性粒细胞减少症，这一罕见但严重的副作用就像隐藏在暗处的 “定时炸弹”，随时可能威胁患者的健康。为了更深入地了解这一现象，来自德国多个研究机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Neurological Research and Practice》上。

在这项研究中，研究人员采用了病例报告的方法。他们聚焦于一位 31 岁的女性 MS 患者，详细记录并分析了她在接受奥法妥木单抗（Ofatumumab，OFA）治疗过程中的病情变化。通过对患者血液样本的定期检测，密切观察中性粒细胞计数的波动情况；同时，对患者进行骨髓分析，排查是否存在血液系统恶性疾病；还开展了基因检测，探究是否有基因变异与中性粒细胞减少症相关。

研究人员发现，该患者在接受 OFA 治疗 4 个月后，首次出现中性粒细胞水平降低的情况。此后，尽管暂停了 OFA 治疗，并多次使用粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony - stimulating factor，G-CSF）进行治疗，但中性粒细胞减少症仍反复发作，总共出现了 5 次，而且还伴随着肺部、泌尿系统和皮肤等部位的反复感染。骨髓检查结果显示，患者并没有淋巴瘤或白血病的迹象。值得注意的是，常规分子检测发现患者的 BCORL1 和 ASXL1 基因存在两个意义不明的变异，这两个基因在造血过程中都起着重要作用 。不过令人欣慰的是，在停止 OFA 治疗 6 个月后，患者的中性粒细胞计数自发恢复正常。

具体来看：在病例呈现方面，该患者确诊 MS 后，起初使用 β 干扰素治疗，因怀孕持续用药但病情仍进展，产后 7 个月开始 OFA 治疗。治疗 4 个月后，中性粒细胞水平降低，之后出现舌部脓肿等感染症状。停止 OFA 治疗后，中性粒细胞减少症多次复发，呈近似周期性发作。在基因检测中，发现 BCORL1 和 ASXL1 基因的变异，变异等位基因频率（Variant Allele Frequency，VAF）近 50%，且经检测确定为生殖系变异。

研究结论和讨论部分具有重要意义。此病例突出了皮下注射抗 CD20 疗法（如 OFA）可能导致严重的复发性中性粒细胞减少症。虽然此前有研究报道过静脉注射抗 CD20 药物引发中性粒细胞减少症的情况，但本病例表明，即使没有静脉注射抗 CD20 治疗史，也可能出现这种严重副作用。而且，与其他抗 CD20 药物相比，皮下注射 OFA 后中性粒细胞减少症的发生率似乎较低，但复发性中性粒细胞减少症在静脉注射和皮下注射应用中都较为罕见，因此需要进一步研究皮下 B 细胞耗竭剂与该并发症的关联。此外，研究中发现的 BCORL1 和 ASXL1 基因变异，虽然目前其临床意义尚不明确，但未来或许可以对更多接受抗 CD20 治疗后出现中性粒细胞减少症的患者进行这两个基因的筛查，以明确它们在发病机制中的作用。同时，这也提示临床医生，在对接受抗 CD20 治疗的 MS 患者进行管理时，应在治疗后长达 6 个月的时间内定期进行血液监测，以便及时发现并处理潜在的并发症，保障患者的健康和安全。

综上所述，这项研究为多发性硬化症的治疗和相关并发症的管理提供了宝贵的临床经验和研究方向，让我们对奥法妥木单抗治疗后的风险有了更深入的认识，也为后续的研究和临床实践指明了道路，有助于提高对 MS 患者的治疗水平和健康管理能力。