综述：新生儿脑病和缺氧缺血性脑病：最新进展

《Pediatric Research》：Neonatal encephalopathy and hypoxic-ischemic encephalopathy: the state of the art

这篇综述详细探讨了新生儿脑病（NE）和缺氧缺血性脑病（HIE）的病因、诊断、治疗及预后，极具参考价值。

　　

新生儿脑病和缺氧缺血性脑病：最新进展

新生儿脑病（Neonatal Encephalopathy，NE）是导致足月儿和近足月儿死亡以及长期严重残疾（如癫痫、脑瘫）的主要原因。缺氧缺血性脑病（Hypoxic-Ischemic Encephalopathy，HIE）是其最常见的单一病因，但感染、颅内出血、中风、脑畸形、代谢紊乱和遗传因素等也可能引发 NE。正确的治疗方案取决于具体病因和损伤的发展阶段。本综述旨在深入探讨 NE 和 HIE 的相关问题，为临床实践和研究提供参考。

新生儿脑病的诊断现状

对新生儿进行评估前，需详细回顾其妊娠、母亲病史及分娩情况。由于患有脑病的新生儿需在出生后 6 小时内考虑进行治疗性低温（Therapeutic Hypothermia，TH），因此快速明确 NE 病因至关重要。围产期的一些标志性事件，如胎盘早剥、肩难产、脐带脱垂，胎儿心率异常，出生时需要复苏，围产期血气严重酸中毒（脐血 pH<7.0 或碱剩余> 15 mmol/L），出生 10 分钟 Apgar 评分≤5 且出生后不久出现脑病症状等，都提示缺氧缺血（Hypoxia-Ischemia，HI）可能是 NE 的病因，但较轻的酸中毒也可能引发 HIE。此外，还需通过临床神经系统检查（如 Sarnat 神经检查或 Thompson 评分），并结合脑电图（Electroencephalogram，EEG）或振幅整合脑电图（amplitude integrated EEG，aEEG）显示的脑活动异常来确认脑病的存在和严重程度。多器官损伤，如肝脏转氨酶升高、肾脏少尿和肌酐升高、血小板减少或凝血功能障碍等，也可辅助诊断中重度 HIE，但需注意，HIE 也可能不伴有全身损伤。同时，其他因素，如母亲感染、用药、高血压疾病、肥胖、出生创伤等，也可能导致 NE，在诊断时需综合考虑。

缺氧缺血性脑病

1. 代谢酸中毒与 HIE 的关系：出生时代谢酸中毒（pH<7.2）是影响新生儿预后的重要剂量相关风险因素。多项研究表明，严重酸中毒（脐血 pH<7.00）常被用于筛选 HIE 风险婴儿。但近期研究发现，随着脐血 pH 低于 7.2，新生儿严重不良结局逐渐增加，且即使 pH 在 7.00 - 7.10 之间，婴儿仍有患 HIE 的风险，这提示当前用于强化观察和治疗的酸中毒阈值可能过低。
2. HIE 的定义和诊断方法演变：最初，HIE 及其严重程度是根据代谢酸中毒证据、复苏需求，结合临床检查、aEEG/EEG 和影像学结果回顾性定义的。随着 TH 成为高收入国家的标准治疗方法，现在需要在出生后 6 小时内尽早识别可能的 HIE，以便及时开始有效治疗。目前，大多数研究采用围产期事件证据、改良 Sarnat 评分和 / 或急性 aEEG/EEG 检查相结合的分期诊断方法，该方法在实际应用中误诊率较低。
3. HIE 的流行病学特点：在高收入国家，HIE 的发病率呈下降趋势，这得益于产前和围产期护理的改善。然而，在低收入和中等收入国家（Low- and Middle-Income Countries，LMICs），HIE 的发病率仍然较高，且病情更严重，病死率也更高。
4. HIE 在现代影像学上的表现：磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）是评估新生儿脑病（包括接受低温治疗的婴儿）的推荐神经影像学技术，尤其是对于疑似 HIE 且伴有癫痫发作的婴儿，MRI 检查的诊断价值较高。在对所有 NE 婴儿进行 MRI 检查时，推荐使用 T1 和 T2 加权序列、扩散加权成像（Diffusion-Weighted Imaging，DWI）和磁敏感加权成像（Susceptibility Weighted Imaging，SWI），层厚应≤2mm。怀疑动脉缺血性中风或静脉窦血栓形成时，还应增加磁共振血管造影和磁共振静脉造影，如有条件，还可进行 1H-MR 波谱分析。研究表明，使用评分系统有助于系统评估 HIE 损伤的主要模式和程度，不同的评分系统在预测不良结局方面各有优劣。此外，基于 MRI 的定量指标，如全脑、丘脑和白质的表观扩散系数（Apparent Diffusion Coefficient，ADC），以及先进的 MRI 技术，如动脉自旋标记（Arterial Spin Labeling，ASL）和基于纤维束的空间统计分析（Tract Based Statistical Analysis，TBSS）等，都有助于预测 HIE 的预后。
5. HIE 的神经监测方法：神经影像学技术在出生后 24 小时内信息有限，而神经生理学检查，如 aEEG 和连续视频多通道 EEG（cEEG），在新生儿入院后即可立即使用，对于判断是否使用 TH 具有重要价值。aEEG 可评估背景活动，但在识别癫痫发作方面可靠性较低；cEEG 与 aEEG 结合使用，可更全面地监测脑电活动。aEEG/cEEG 背景活动对接受 TH 治疗的新生儿的预后预测价值在出生后 48 - 72 小时最大。约三分之一接受 TH 治疗的婴儿会出现癫痫发作，发作通常在出生后 12 - 24 小时内，虽然癫痫发作本身不能预测预后，但发作负担与不良预后相关。因此，在 TH 治疗期间及复温过程中，都应进行 aEEG/cEEG 监测。近红外光谱（Near Infrared Spectroscopy，NIRS）是一种无创的床边监测系统，可连续测量局部脑组织氧合（rScO?）。研究发现，新生儿 MRI 异常且预后不良的婴儿，在出生后第 1 - 2 天 rScO?会升高，这可能反映了线粒体氧化代谢受损和过度灌注。
6. HIE 的治疗
   • 治疗性低温（TH）：基础研究表明，急性 HI 后，大脑能量代谢在短暂的 “潜伏期”（约 6 小时）内可能部分或完全恢复，但随后会进入 “继发性” 恶化阶段，出现癫痫发作、细胞毒性水肿和线粒体衰竭。在潜伏期尽早诱导轻度低温并持续 72 小时，可显著改善组织学和功能结局。多项大样本随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs）的荟萃分析证实，在严格的参数范围内，TH 可显著提高中重度 HIE 患儿的无残疾生存率，目前 TH 已成为高收入国家 HIE 的标准治疗方法。然而，对于延迟启动 TH（出生后 6 - 24 小时）、延长 TH 时间（120 小时）或降低 TH 温度（32.0°C）的研究，并未发现其能进一步降低死亡或残疾风险，甚至在部分研究中，延长 TH 时间还会增加死亡风险。对于轻度 HIE 患儿是否能从 TH 中获益，目前仍存在争议，相关研究正在进行中。
   • 辅助治疗的效果：内源性生长因子促红细胞生成素在 HI 后单药治疗具有神经保护作用，但在与 TH 联合使用时，其效果存在争议。多项研究表明，在 TH 基础上添加促红细胞生成素等辅助治疗，并不能降低死亡或神经发育障碍的风险，甚至可能增加不良事件的发生风险。其他潜在的辅助治疗方法，如褪黑素、干细胞等，目前仍处于研究阶段，仅在小样本研究中获得了初步证据。
7. TH 治疗后 HIE 患儿的学龄期结局：接受 TH 治疗的 HIE 患儿在学龄期（6 - 8 岁）虽有明显改善，但仍存在运动或认知问题。与未接受 TH 治疗的儿童相比，接受 TH 治疗的 HIE 患儿患脑瘫的相对风险在 0.59 - 0.6 之间（95% 置信区间为 0.31 - 1.18），且所有脑瘫患儿智商均 < 70，9% 无脑瘫的患儿智商 < 70，31% 智商在 70 - 84 之间。与正常发育儿童相比，即使未患脑瘫的患儿，智商也处于临界低值，还存在运动障碍、沟通能力差、注意力不集中、视觉空间技能和执行功能受损以及行为问题等。MRI 检查显示，这些患儿的白质和灰质体积、海马体、丘脑和苍白球体积均显著小于健康对照组，且异常乳头体的发生率较高。此外，患儿的胼胝体面积、体积、各向异性分数降低，径向扩散率增加，脑区连接性也存在异常，这些变化与认知功能密切相关。
8. TH 在低收入和中等收入国家（LMICs）的疗效：与高收入国家不同，在 LMICs 进行的 HELIX 试验发现，TH 对婴儿的死亡或残疾没有总体影响，甚至可能增加死亡风险。这可能是由于该试验中发生围产期标志性事件的婴儿比例较低，且多数婴儿存在亚急性 HI 损伤。研究还发现，发生急性 HI 损伤的婴儿在接受 TH 治疗后可能有更好的结局，提示 TH 可能对不同类型的 HI 损伤疗效不同。此外，对不同收入国家 HIE 患儿的血液转录组研究发现，高收入国家不良结局患儿与急性缺氧相关的基因表达下调，而 LMICs 不良结局患儿与间歇性和慢性缺氧相关的醛固酮信号通路基因表达上调，这也为 TH 在不同地区疗效差异提供了可能的解释。
9. HIE 中的血糖异常：在接受 TH 治疗的 HIE 患儿中，低血糖、高血糖和血糖波动较为常见。多项研究表明，低血糖和高血糖均与死亡、神经发育障碍以及脑损伤相关。例如，在 CoolCap RCT 研究的二次分析中，低血糖（OR：6.2，95% CI 1.4 - 27.3）和高血糖（OR：2.7，95% CI 1.5 - 4.9）与 18 个月时的死亡和 / 或严重神经发育残疾相关；在 HEAL 试验中，低血糖与死亡（OR：2.85，95% CI 1.09 - 7.43）和神经发育障碍（OR：2.50，95% CI 1.09 - 7.43）风险增加相关，高血糖与死亡风险增加（OR：2.52，95% CI 1.10 - 5.77）相关。此外，持续葡萄糖监测发现，出生后 48 小时内 CGM 值 > 10.1 mmol/L 与基底节和分水岭损伤相关，且与脑瘫和 18 个月时的发育评分相关，但这些关联可能与新生儿 MRI 上的脑损伤模式有关。目前，仍需进行严格的血糖控制对照研究，以明确血糖异常与脑损伤之间的因果关系。
10. 颅内出血与 HIE：在 TH 与常温治疗 HIE 的原始 RCTs 中，接受 TH 治疗的婴儿在出生后 8 天和 14 - 16 天颅内出血的发生率分别为 39% 和 7%，主要为硬膜下出血；在近期的回顾性研究中，HIE 婴儿的脑室出血（Intraventricular Hemorrhage，IVH）发生率为 0.9%，前瞻性队列研究中接受 TH 治疗的 HIE 婴儿 IVH 发生率为 9%（95% CI 5.3 - 15.0%），且常发生于凝血功能障碍的婴儿。不过，大多数颅内出血的程度较轻，与 18 - 26 个月时的神经发育结局无显著关联（OR：1.24，95% CI 0.14 - 10.65）。
11. 遗传因素与 HIE 的相互作用：在 HEAL 试验中，5%（95% CI 3% - 7%）的婴儿存在遗传或先天性异常，这些婴儿死亡或神经发育障碍（75% vs 50%，p = 0.02）以及患脑瘫（32% vs 13%，p = 0.02）的风险更高。在一项脑瘫儿童队列研究中，与 HIE 相关的脑瘫患儿中遗传诊断的比例显著高于其他原因导致的脑瘫，提示遗传因素可能增加对 HIE 的易感性。此外，一项对 55 例 HI 婴儿的小样本研究表明，炎症通路中的基因 - 基因相互作用可能与 HIE 后癫痫的发生风险相关。
12. 感染与新生儿脑病
    • 感染导致的新生儿脑病：急性围产期和产后感染可导致 NE，出现肌张力异常、呼吸暂停、死亡或神经发育问题等。严重感染的表现与 HIE 相似，可出现肌张力低下、酸中毒和癫痫发作。在英国，感染监测网络数据显示，2005 - 2014 年细菌感染发生率为 6.1/1000 活产儿，早期败血症常见病原体为 B 族链球菌和大肠杆菌，晚期败血症常见病原体为金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。一项荟萃分析表明，败血症与认知延迟（调整后 OR，aOR 1.14，95% CI 1.01 - 1.28）、视觉障碍（aOR 2.57，95% CI 1.14 - 5.82）、听力障碍（aOR 1.70，95% CI 1.02 - 2.81）和脑瘫（aOR 2.48，95% CI 1.03 - 5.99）的风险增加相关。
    • 感染与 HIE 的相互作用：HIE 患儿中早期新生儿感染、绒毛膜羊膜炎和胎儿血管炎的发生率较高。例如，在 Children’s Hospital Neonatal Database 中，1534 例接受 TH 治疗的 HIE 患儿中，2.3% 确诊感染，16.6% 疑似感染；在 HEAL 试验的子集中，近 40%（124/321）的患儿存在组织学绒毛膜羊膜炎。一项队列研究发现，弥漫性慢性绒毛炎与 TH 治疗后神经发育异常结局相关（OR，9.29；95% 置信区间，1.11 - 77.73）。
    • TH 对炎症致敏性 HI 的疗效：临床前研究表明，早期革兰氏阴性菌炎症会加重 TH 后的结局。在 P7 大鼠和新生仔猪模型中，在 HI 前给予脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS），会增加脑损伤、细胞凋亡、小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生，且 TH 治疗效果不佳；而在 P7 大鼠中，给予革兰氏阳性菌模拟物诱导炎症致敏后，TH 仍具有神经保护作用。在临床中，对于高收入国家暴露于确诊感染或早期新生儿感染风险因素的 NE 患儿，TH 的疗效仍不明确。例如，B 族链球菌感染的 NE 患儿死亡率较高，但在英格兰和威尔士的一项基于人群的研究中，接受 TH 治疗的患儿中，早期新生儿败血症风险因素并未增加死亡或短期不良结局的风险。此外，暴露于绒毛膜羊膜炎的 NE 患儿中，发生中重度脑损伤和不良认知结局的风险降低，而暴露于慢性绒毛炎则与神经发育受损相关，这表明感染暴露的时间和性质对其影响至关重要。
13. 新生儿中风：围产期动脉缺血性中风（Perinatal Arterial Ischemic Stroke，PAIS）的发生率为 1/2000 - 3000 活产儿，很少与 HIE 混淆。在 HEAL RCT 试验中，接受高质量 MRI 扫描的 470 例婴儿中，PAIS 的发生率为 4%（21/470）。PAIS 患儿与 HIE 患儿的危险因素和临床表现不同，PAIS 患儿的癫痫发作时间较晚（≥12h），且多为单侧阵挛性运动抽搐，背景活动和睡眠 - 觉醒周期不对称。脑静脉窦血栓形成（Cerebral Sinus Venous Thrombosis，CSVT）可表现为类似 HIE 的症状，但症状出现较晚，中位年龄为 3 天（IQR 1 - 7）。患儿可能出现癫痫发作、凝血功能障碍或持续性血小板减少。头颅超声（包括彩色多普勒）和 MRI（包括 MR 静脉造影）有助于诊断 CSVT，确诊后可考虑抗凝治疗以降低血栓扩展风险。
14. 中枢神经系统畸形：严重中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）畸形的婴儿很少以 NE 为主要表现，多表现为头围异常、肌张力异常和呼吸问题。神经系统检查可发现畸形特征和神经皮肤病变，有助于诊断。严重的 CNS 畸形，如无脑回畸形和光滑脑畸形，在胎儿早期超声检查中常可发现，可能导致终止妊娠。其他畸形，如皮质迁移障碍（Cortical Migrational Disorder，CMD），在胎儿超声或 20 周左右的 MRI 检查中较难或无法检测，因为此时神经元迁移和皮质折叠尚未完成。对于有呼吸问题的婴儿，脑干畸形（如脑干离断、沃克 - 沃伯格综合征中的脑干扭结、乔布综合征中的 “磨牙征”）可通过产前和产后 MRI 识别。一旦胎儿超声发现异常，建议进行胎儿 MRI 检查，以获取更详细的信息，帮助判断预后和进行遗传咨询。此外，全外显子测序（Whole Exome Sequencing，WES）或全基因组测序在胎儿脑室扩大的诊断中也具有重要作用。
15. 神经代谢紊乱：一些先天性代谢异常可在出生后不久导致 NE，如尿素循环障碍（通过检测血氨、血浆氨基酸和尿有机酸诊断）、非酮症高甘氨酸血症（检测脑脊液和血浆甘氨酸）、钼辅因子缺乏（血浆尿酸降低、尿 S - 磺基半胱氨酸升高）、亚硫酸盐氧化酶缺乏（尿 S - 磺基半胱氨酸升高）和生物素酶缺乏（生物素酶活性降低）等。评估新生儿脑病和疑似先天性代谢异常时，需进行全面的临床检查，包括观察畸形特征、测量头围、检查肝脏、心脏和眼睛等，并进行关键生化指标检测，如代谢性酸中毒、乳酸、葡萄糖、有机酸、血清氨、血浆游离脂肪酸和尿酮等。
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