综述：藏红花的前景：其在阿尔茨海默病治疗中作用的系统评价

本文系统回顾藏红花对阿尔茨海默病（AD）的治疗作用，发现其或可改善认知，且安全性良好。

　　

藏红花在阿尔茨海默病治疗中作用的系统评价

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的痴呆类型，通常影响 65 岁及以上人群，占所有痴呆病例的 60 - 80%。全球痴呆患病率约为 2400 万，预计到 2040 年每 20 年将翻一番。美国约有 670 万 65 岁及以上老人患有 AD，其中 73% 年龄在 75 岁或以上，约九分之一的 65 岁及以上老人患病。日本和中国近几十年的社区研究也显示 AD 患病率呈上升趋势。

AD 起病缓慢，65 岁时患病风险约为 5 - 10%，此后每 5 年翻倍。其临床过程表现为认知功能逐渐下降、日常活动能力困难，以及行为和人格的持续改变。炎症过程和氧化应激是 AD 发病的潜在机制。目前越来越重视探索天然产物作为 AD 的潜在治疗方法。

一些研究评估了草药对认知障碍患者的影响，发现草药在 AD 治疗中可能发挥重要作用，可改善痴呆的行为和精神症状，尤其是与其他常用 AD 药物联合使用时。例如，姜黄素可显著改善老年人的认知功能、减少神经退行性变和改善肌肉健康；银杏叶可增强 AD 患者的认知能力、神经精神行为和功能技能；假马齿苋能降低核因子 -κB 磷酸化，改善多种认知和精神相关症状，并减少促炎生物标志物和氧化应激。

藏红花（Crocus sativus L.）是鸢尾科植物，在伊朗、西班牙、印度和希腊等国均有种植。几个世纪以来，它一直被用作食品添加剂和治疗多种疾病的药物。藏红花提取物含有 300 多种成分，主要生物活性成分包括藏花酸、藏花素和藏红花醛。其在药理剂量下安全，推荐安全剂量为每天 1.5g，超过 5g/kg 和 20g/kg 可能分别具有毒性和致命性，而研究中使用的有效剂量均低于毒性水平，表明其治疗指数较宽。动物研究显示藏红花具有抗糖尿病、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、免疫调节和抗氧化等作用，但人体研究中藏红花用于 AD 患者的结果存在差异。本系统评价旨在评估藏红花作为主要治疗药物或补充剂对 AD 影响的现有临床文献。

研究方法

本系统评价依据 Cochrane 干预系统评价手册和系统评价与荟萃分析的首选报告项目 2020（PRISMA）声明进行。

1. 纳入和排除标准：纳入诊断为 AD 型痴呆的参与者，无论性别、种族、年龄和疾病严重程度，接受藏红花作为主要治疗药物或补充剂，并与对照组进行比较的研究。具体要求为：2023 年 5 月 1 日前以英文发表；包含人类参与者；受试者接受藏红花提取物，并与安慰剂、任何批准的抗 AD 药物或无干预措施进行比较。排除病例报告、综述文章、会议摘要、信件、评论、非英文文章、书籍章节和动物研究。
2. 搜索策略：2023 年 5 月 1 日，通过 PubMed、Embase、Scopus 和 Web of Science 数据库，以 “saffron, Alzheimer’s disease, dementia, treatment” 为关键词进行电子搜索。由经过培训的作者设计搜索策略，并检查相关文章的参考文献列表以识别潜在符合标准的研究。
3. 研究选择和数据收集：使用 EndNote 参考文献管理软件去除重复研究后，将最终文献库导入 Rayyan。由两名独立作者通过评估标题 / 摘要和全文来选择符合资格标准的研究，如有分歧则由另一位作者裁决。
4. 数据收集：两名作者分别独立提取人口统计学、干预措施和结果等数据，如有争议通过共识或另一位作者的意见解决。收集的数据包括作者姓名、国家、出版年份和患者的人口统计学特征。
5. 质量评估和证据确定性：两名 reviewers 使用 Cochrane 偏倚风险工具 2.0 版（RoB 2.0）评估每个纳入研究的质量，并用 robvis 工具可视化结果。采用推荐分级、评估、制定和评价（GRADE）方法对证据的确定性进行评级，分为高、中、低和极低四个等级，并进一步分为 “强推荐” 或 “弱推荐”。研究的质量评级受偏倚风险、不准确、不一致、其他偏倚和间接性五个因素影响，如有分歧必要时由第三位作者审核。

研究结果

1. 研究纳入情况：初始全面搜索共识别出 565 项研究，去重后剩余 259 项进行标题 / 摘要审查，其中 254 项因不符合纳入标准被排除。剩余 5 项进行资格评估，最终只有 4 项符合标准。在全文审查中，有 1 项因未明确 AD 诊断被排除。
2. 纳入研究的特征：所有入选文章均为在伊朗进行的双盲随机对照临床试验，发表于 2009 年至 2022 年。样本量在 46 - 68 之间，所有试验均使用标准的藏红花提取物，每天 30mg，其中两项研究在前 4 周使用 15mg。两项研究关注藏红花与安慰剂相比作为主要治疗或补充剂的疗效，一项研究比较藏红花与多奈哌齐的疗效，另一项比较藏红花与美金刚的疗效。不同研究使用不同的量表来测量疗效，如临床痴呆评定量表总和（Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes，CDR-SB）、阿尔茨海默病评定量表认知分量表（Alzheimer’s Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale，ADAS-cog）、Mini 精神状态检查表（Mini-mental state examination，MMSE）等，还检测了血清炎症标志物和氧化应激标志物。
3. 偏倚风险评估：纳入研究中最常见的潜在偏倚来源是缺乏意向性分析（intention-to-treat，ITT），但这似乎未显著影响研究的总体结论。三项研究使用基于计算机的方法进行随机化，其余研究使用随机数字表。
4. 个体研究结果
   • Akhondzadeh 等人的研究发现，藏红花在治疗轻度至中度 AD 方面安全有效，可改善 ADAS-cog 和 CDR-SB 评分。
   • 另一项 Akhondzadeh 等人的研究表明，藏红花在治疗轻度至中度 AD 方面与多奈哌齐疗效相似，两组在改善 ADAS-cog 和 CDR-SB 评分方面具有统计学可比性，且不良事件发生率相似，仅多奈哌齐组呕吐发生率较高。
   • Rasi Marzabadi 等人的研究发现，在接受多奈哌齐治疗的轻度至中度 AD 患者中，藏红花作为补充剂与安慰剂相比，在最终 MMSE 评分上无显著差异，但藏红花组血清中 IL-1β 和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平显著降低，总抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）增加。
   • Farokhnia 等人的研究表明，在治疗中重度 AD 患者时，藏红花在改善 MMSE、严重认知障碍评定量表（Severe Cognitive Impairment Rating Scale，SCIRS）评分、功能评估分期（Functional Assessment Staging，FAST）和不良事件方面与美金刚具有统计学可比性。
5. Meta 合成结果
   • 对认知功能的影响：部分研究发现藏红花可显著改善 AD 患者的认知功能评分，但也有研究未发现藏红花作为补充剂对认知功能有额外益处。
   • 不良事件：所有研究均报告了试验脱落人数，三项研究测量了不良事件频率，Rasi Marzabadi 等人的研究未报告不良事件。与安慰剂或传统药物相比，藏红花组和对照组均有轻微副作用，如头晕、口干、疲劳和恶心等，但组间无显著差异。
   • 证据确定性：所有研究均为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），存在一些偏倚风险，只有两项研究报告了样本量计算细节。根据 GRADE 方法，所有证据均被评为 “中等确定性”。
6. 总结：现有有限证据表明，藏红花可能与 AD 患者认知改善有关，且无明显副作用，但作为补充剂并未给已批准的 AD 药物增加有益的认知效果。

讨论

本研究表明，藏红花可提高 AD 患者的认知能力，耐受性良好，但由于临床试验稀缺、对照组和结局评估量表不同，目前无法得出明确结论。与安慰剂相比，藏红花治疗显著改善了临床结局，ADAS-cog 评分的变化具有临床意义。基于 RCT 研究，藏红花与已批准的 AD 药物疗效相当，优于安慰剂，但作为补充剂在认知方面无额外益处。

全球 AD 发病率迅速上升，但目前症状治疗有限。AD 通常以记忆丧失为首发症状，随后出现行为和精神问题，给护理人员带来痛苦并增加患者死亡率，且尚无针对这些症状的授权疗法。痴呆是一种复杂疾病，需要辅助治疗方法。过去 20 年，针对淀粉样 β（amyloid beta，Aβ）聚集的药物研发均未在临床试验中证明对认知功能有益，部分患者症状甚至恶化。

血清中抗氧化、抗炎和氧化应激标志物水平与 AD 认知障碍严重程度相关。藏红花对 AD 患者认知功能的影响并不一致，Rasi Marzabadi 等人的研究发现其对接受多奈哌齐治疗的患者认知功能无影响，但可改善炎症和氧化应激标志物水平；Akhondzadeh 等人的研究则表明藏红花对轻度至中度 AD 患者安全有效。

所有试验中藏红花的剂量相同，均为每日 30mg 水醇提取物或 15mg 每日两次。AD 临床试验使用的藏红花提取物通过藏红花醛和藏花素标准化，每粒胶囊中藏花素和藏红花醛含量分别为 1.65 - 1.75mg 和 0.13 - 0.15mg，该剂量在安全范围内。藏红花的安全性良好，治疗组未报告显著不良反应，轻微不良反应在藏红花组和安慰剂组间无显著差异。

虽然藏红花影响 AD 认知功能的具体病理生理途径尚不清楚，但体内外研究证实其具有多种有益作用。可能的作用途径包括抑制谷氨酸兴奋性毒性和神经元死亡（类似美金刚的作用）、抑制 Aβ 沉积和抑制乙酰胆碱酯酶活性。这些潜在机制为 RCT 研究结果提供了外部有效性支持，也表明藏红花可能通过改善炎症和抗氧化标志物水平，预防认知障碍向 AD 进展。

本综述证实了之前 Ayati 等人的研究结果，即藏红花在改善轻度认知障碍和痴呆患者认知功能方面可能发挥关键作用。尽管纳入研究存在方法学局限性和异质性，但结果表明藏红花可能减轻 AD 症状，可作为临床实践中的辅助疗法。未来需要更大样本量的进一步研究和临床试验，以探讨藏红花与其他药物联合使用对 AD 患者认知功能、日常活动、安全性和副作用的影响。

本研究的局限性包括纳入研究的样本量小、随访时间短，仅纳入英文发表的研究且所有研究均在伊朗进行，限制了研究结果在其他人群中的普遍性。

结论

藏红花作为主要治疗药物，在改善 AD 患者认知功能方面与已批准的 AD 药物（美金刚和多奈哌齐）相当，且安全性可接受。作为补充剂添加到主要治疗中可能改善炎症和氧化应激状态，但不会增加额外的认知益处。尽管现有证据有限，不支持在临床实践中常规使用藏红花提取物，但本研究结果为未来该领域的研究指明了方向。未来需要设计良好、多中心、大样本量且在伊朗以外地区进行的 RCT，以验证藏红花对 AD 患者多种结局（包括认知功能、日常活动、安全性和副作用）的疗效。