综述：乳头溢液的多模态成像策略更新：从检测到决策

《Insights into Imaging》：An update on multimodal imaging strategies for nipple discharge: from detection to decision

这篇综述聚焦乳头溢液，总结多模态成像策略，为临床诊断和决策提供科学依据。

　　

乳头溢液的概述

乳头溢液是乳腺常见症状，在女性中的患病率为 4.8% - 7.4%，超过 80% 的女性在一生中至少经历过一次。它是继乳房疼痛和可触及肿块后的第三大乳腺相关症状。乳头溢液可分为生理性和病理性，生理性溢液通常为双侧、多导管且非自发性，一般无需进行乳腺成像检查；而病理性乳头溢液（PND）则具有单侧、单导管、持续性和自发性的特点，需要进行乳腺成像评估以排除恶性病变。虽然多数 PND 由良性疾病引起，但仍有 3% - 23% 的病例被检测出恶性病变。

临床评估与初步检查

诊断乳头溢液的首要步骤是详细的病史询问和体格检查。了解患者的健康状况、当前用药情况以及乳腺癌风险因素（如年龄、个人或家族癌症病史），有助于判断溢液性质。体格检查包括乳房和腋窝区域的视诊与触诊，对于非自发性溢液，需进行乳房挤压以观察溢液颜色、判断导管来源。同时，检查中若发现可触及的可疑肿块，往往提示更高的乳腺癌风险。

乳头溢液细胞学检查是通过挤压乳晕和乳头收集溢液，涂抹在玻片上进行分析。然而，该检查存在局限性，由于缺乏国际统一的分类系统，且在排除恶性病变方面诊断准确性有限（敏感性为 11% - 34.6%，特异性为 81% - 100%，假阴性率高达 65%），因此一些专家不建议将其作为乳头溢液检查的常规手段。

成像技术在乳头溢液诊断中的应用

1. 乳腺 X 线摄影：对于 40 岁及以上女性和 25 岁及以上男性的 PND 患者，美国放射学会（ACR）推荐将全视野数字化乳腺 X 线摄影（FFDM）或数字乳腺断层合成（DBT）作为一线成像技术，并常与超声（US）联合使用。FFDM 对一些小病灶、导管内病灶或无钙化病灶的敏感性较低（7% - 68%），这是因为病灶过小、位置特殊或缺乏典型影像学特征。而 DBT 能减少乳腺组织重叠导致的漏诊风险，其与合成 2D 乳腺 X 线摄影相结合，可显著提高浸润性乳腺癌的检出率。不过，目前关于 DBT 评估乳头溢液的研究数据相对有限。对于 30 - 39 岁女性，若有乳腺癌风险因素或 US 检查发现可疑情况，可考虑增加 FFDM/DBT 检查；对于 30 岁以下女性和 25 岁以下男性，初始成像技术首选 US。
2. 超声检查：超声检查操作简便、无辐射，在评估乳腺疾病方面应用广泛。欧洲乳腺影像学会（EUSOBI）指南指出，对于 40 岁以下女性的临床乳腺异常，US 应作为首选诊断方法。在乳头溢液诊断中，US 的敏感性和特异性差异较大（敏感性 36% - 83%，特异性 12% - 84%）。彩色和能量多普勒超声可辅助鉴别导管内实性病变与分泌物，部分研究显示其诊断准确性可达 100%。此外，对比增强超声（CEUS）也可用于评估导管内病变，通过观察病变增强范围等参数，有助于区分良恶性病变。但在检查乳晕后区域时，需注意操作技巧，避免因探头与皮肤、乳头间的气泡产生伪影。
3. 乳管造影：乳管造影是将对比剂注入乳腺导管后进行乳腺 X 线成像，以观察导管异常情况，如导管内充盈缺损、管壁不规则、导管梗阻和扩张等。尽管传统观点认为乳管造影难以区分良恶性病变，但部分研究表明其在检测肿瘤和高危病变方面具有一定价值，敏感性可达 77.4%，特异性为 75.7%。近年来，将乳管造影与 DBT 相结合的研究显示，该方法在敏感性、特异性和诊断准确性方面均优于全视野数字化乳管造影。然而，乳管造影属于有创检查，可能引起患者不适，还存在导管插管困难、对比剂外渗和相关不良反应等问题，在现代多模态乳腺成像中逐渐被替代。
4. 导管镜检查：导管镜是将 0.9mm 的微型内窥镜插入受累导管，实现对导管的实时可视化观察。该检查不仅能直接观察病变，还可进行导管内活检甚至病变切除，有助于避免切除健康乳腺组织。研究表明，导管镜在检测 PND 患者恶性病变方面具有较高的诊断准确性（95.3%），其阴性预测值（NPV）可达 98% - 100%，即导管镜检查结果正常时，患者可能无需进行手术。不过，导管镜也存在局限性，如探头长度和外径限制了对远端分支的观察，且检查具有侵入性、费用高、耗时久等缺点。
5. 磁共振成像：ACR 和 EUSOBI 均推荐，对于常规成像结果阴性的 PND 患者，应进行对比增强磁共振成像（MRI）检查。MRI 对乳腺癌的整体敏感性约为 90%（范围 71% - 100%），在检测乳腺恶性病变方面具有较高的敏感性和 NPV。多项研究显示，MRI 在检测 PND 患者恶性病变时，敏感性可达 85.71% - 100%，NPV 可达 97.1% - 100%。这意味着 MRI 检查结果为阴性时，很大程度上可避免手术。与导管镜和乳管造影不同，MRI 可评估整个导管系统和周围乳腺组织，无需进行导管插管，还能有效识别远离乳头 - 乳晕复合体的病变，并排除对侧乳腺癌。
6. 对比增强乳腺摄影：对比增强乳腺摄影（CEM）是一种新兴的检查技术，它能提供乳腺解剖结构和灌注相关信息，不受乳腺密度影响。与 MRI 类似，CEM 通过静脉注射碘对比剂检测肿瘤新生血管。多项荟萃分析证实，CEM 在临床和 / 或影像学怀疑乳腺癌的女性中具有可靠的诊断准确性，敏感性为 91% - 96%，特异性为 74% - 77%。在 PND 诊断中，CEM 表现优于 US 和 FFDM 的联合检查，能更有效地检测多灶性、多中心性和弥漫性异常。此外，CEM - 引导的活检技术逐渐普及，与 MRI - 引导的活检相比，其应用更为广泛，且成功率和并发症发生率相似。CEM 还具有成本效益高、检查时间短、患者耐受性好等优点。不过，CEM 存在碘对比剂反应和对比剂诱导肾病的风险（发生率低于 1%），且辐射剂量高于 FFDM，但仍在《乳腺摄影质量标准法案》规定的范围内。

乳头溢液的手术治疗

传统上，PND 患者常接受手术治疗，目的是明确诊断和治疗疾病。手术方式包括主要导管切除和单根受累导管切除（微导管切除术），旨在保留乳头与乳晕下导管系统的连续性。然而，手术可能引发并发症，如哺乳困难、乳晕后坏死和遗漏周围病变等风险。研究显示，接受导管切除手术的 PND 患者中，恶性肿瘤发生率在 9.3% - 37% 之间。随着 MRI 等先进成像技术的发展，因其高敏感性和 NPV，对于无需通过手术缓解症状的患者，可避免不必要的手术。CEM 作为 MRI 的替代方法，在诊断准确性、可及性、成本和患者耐受性方面具有优势。此外，图像引导的经皮活检技术（如真空辅助活检）的发展，使得许多引起 PND 的病灶可通过经皮方式切除，尤其适用于良性和大多数高危病变。当排除潜在病理因素后，若乳头溢液在 2 年随访后仍持续存在，手术可作为缓解症状的一种选择。

病理性乳头溢液的病因

1. 良性病因
   • 导管内乳头状瘤：导管内乳头状瘤（IP）是 PND 最常见的原因之一，占 36.8% - 57% 的病例。它是一种良性的乳头状肿物，由纤维血管核心连接到乳腺导管内壁，表面覆盖上皮和肌上皮细胞。IP 可分为单发或多发、中央型或外周型。中央型 IP 多发生于绝经前后女性，常与乳头溢液相关；外周型 IP 通常为多发，多见于年轻患者，且与恶性肿瘤的关联更为密切。在影像学上，中央型 IP 在乳腺 X 线摄影中常难以显示，除非病灶较大或伴有钙化；在 US 上，可表现为导管内肿块、导管扩张、囊内肿块或边界清晰的实性肿块；在 MRI 上，导管内病变在 T2 和 T1 加权成像上呈低信号，增强后动态 T1 加权序列可见强化。对于 IP 的诊断，MRI 敏感性高于 CEM，尤其是对于小于 5mm 的病灶。经皮穿刺活检若发现良性乳头状瘤碎片，属于恶性潜能不确定的病变（B3 病变），因为 IP 可能与高级别恶性病变共存。伴有不典型增生（如不典型导管增生，ADH）的 IP 在切除后升级为导管原位癌（DCIS）或浸润性癌的概率显著高于无 atypia 的 IP（26.9% 对比 2.3%）。对于怀疑为乳头状病变的患者，真空辅助活检（VAB）因其较高的诊断准确性而成为首选检查方法。伴有 ADH 的 IP 应手术切除，而对于无 atypia 且经 VAB 完全切除的 IP，可进行影像学监测；对于体积过大或因解剖位置无法经皮切除的无 atypia 的 IP，则建议开放性切除。部分研究认为，对于影像学和病理学相符的良性乳头状瘤，积极监测可作为手术的替代方案，以避免过度治疗。
   • 导管扩张症：导管扩张症是 PND 的第二大常见原因，占 5.5% - 33% 的病例。它是一种良性病变，主要表现为乳腺导管扩张，通常由导管周围炎症和纤维化引起。导管扩张症多对称累及乳晕下区域的导管，常见于 50 岁以上患者。在临床上，导管扩张症可无症状，也可表现为乳头溢液、乳晕下可触及肿块或乳头内陷。在乳腺 X 线摄影中，导管扩张症表现为向乳头汇聚的高密度管状或分支状结构，有时可见向乳头放射的棒状钙化；在 US 上，可表现为管状结构，内部回声因有无碎屑或感染而异，若怀疑存在导管内肿块，需进行组织学确认；在 MRI 上，导管扩张症通常表现为向乳头 - 乳晕复合体汇聚的管状结构，T2 加权成像呈高信号，T1 加权成像信号强度不一。当导管扩张症伴有炎症时，其强化模式可能类似 DCIS，需要注意鉴别。孤立性扩张导管较为罕见，与恶性肿瘤的相关性较低，若无症状且无其他可疑影像学特征，可考虑为良性，但需通过 US 进一步评估。
   • 导管周围乳腺炎或浆细胞性乳腺炎：导管周围乳腺炎（PM）是一种慢性乳腺炎症性疾病，主要特征为乳晕下乳腺导管扩张、浆细胞浸润和脓肿形成，多发生于非哺乳期的绝经前女性。肥胖和初潮年龄晚是其独立危险因素，吸烟可能与 PM 的复发有关。PM 的临床表现多样，包括乳房疼痛、可触及肿块、乳头溢液、乳头内陷和乳腺脓肿等，严重时可导致乳腺导管瘘。在乳腺 X 线摄影中，PM 的表现无特异性，可从无明显异常到乳晕后局灶性不对称或乳晕皮肤增厚，有时可见棒状钙化；在 US 上，可表现为扩张的乳腺导管内有浓稠分泌物，导管周围彩色多普勒信号增强，也可呈现为不规则、不均匀的低回声肿块，易与乳腺癌混淆；在 MRI 上，PM 表现为多种特征，包括非肿块样强化病变、环状强化和不规则强化肿块。PM 通常采用抗生素治疗和脓肿引流，若治疗无效，则建议进行活检。由于 PM 的复发率较高（50%），对于复发患者，手术治疗可将复发率降低 28%。此外，乳腺导管内灌注皮质类固醇和抗菌药物也显示出良好的治疗效果。
   • 乳头腺瘤：乳头腺瘤是乳头浅表输乳管的良性腺体增生，常见于中年女性，常表现为乳头糜烂和溢液，易与佩吉特病混淆，因此需要通过皮肤穿刺活检进行组织学诊断。在乳腺 X 线摄影中，乳头腺瘤可能不易被发现，或表现为乳头内的浅表肿块或乳头 - 乳晕复合体局部增厚；在 US 上，通常表现为乳头内均匀的低回声肿块，血流信号丰富，可能伴有导管扩张。对于乳头腺瘤，手术切除是主要的治疗方法。
2. 恶性病因
   • 导管原位癌：导管原位癌（DCIS）是与 PND 相关的最常见恶性肿瘤，占相关病例的 86%。约 12% 的 DCIS 患者会出现乳头溢液，血性乳头溢液会增加 DCIS 和浸润性导管癌的发病风险。DCIS 最常见的表现为无症状钙化，约 80% 的病例可通过乳腺 X 线摄影发现。在非钙化性 DCIS 中，乳头溢液是常见的临床表现之一，此外还可能伴有可触及肿块。然而，FFDM 在检测非钙化性 DCIS 时假阴性率较高（可达 49%），CEM 在显示钙化性和非钙化性 DCIS 方面具有优势，且能有效确定病变范围，同时还能识别钙化。US 对非钙化性 DCIS 的检测率高于 FFDM 和 DBT，在 US 上，非钙化性 DCIS 可表现为导管异常、实性和囊性混合肿块或结构扭曲，易与浸润性癌混淆。在 MRI 和 CEM 上，DCIS 通常表现为团块状非肿块样强化（NME），呈线性或节段性分布。
   • 浸润性癌：浸润性癌（包括导管、小叶、乳头状或黏液性亚型）也可表现为 PND，且常与 DCIS 同时存在。极少数情况下，无原位成分的浸润性癌也可出现 PND，但通常与 PND 相关的是原位成分而非浸润成分。浸润性癌的影像学表现因组织学亚型而异，在 FFDM 上，常表现为局灶性不对称或肿块，边缘特征多样，有时伴有钙化；在 US 上，常见特征为不规则肿块、非平行取向和低回声或复杂回声；在 MRI 上，表现也因亚型不同而有所差异。

乳头溢液的诊断流程

乳头溢液的诊断首先需进行详细的病史询问和体格检查。对于生理性乳头溢液，无需进行乳腺成像检查。对于 PND 患者，应根据年龄和性别选择合适的初始成像方法。40 岁以上女性和 25 岁以上男性，首选 FFDM 或 DBT，并联合 US 检查；30 - 39 岁女性，先进行 US 检查，若存在乳腺癌风险因素或 US 检查发现可疑情况，再增加 FFDM/DBT 检查；30 岁以下女性和 25 岁以下男性，则直接进行 US 检查。若常规成像结果为阴性或不确定，建议进一步进行 MRI 检查；当 MRI 检查禁忌或不可用时，CEM 可作为有效的替代方法。CEM 在初始评估 PND 患者（尤其是 40 岁以上女性和 25 岁以上男性）时，因其较高的诊断准确性和减少不必要良性活检的优势，可替代 FFDM/DBT。乳管造影可作为 MRI 的二线替代检查方法。具体诊断流程有助于临床医生根据患者具体情况选择最合适的检查方法，提高诊断准确性，避免不必要的检查和治疗。

结论

乳头溢液在乳腺疾病中较为常见，由于乳头溢液细胞学检查假阴性率较高，不建议常规使用。对于单侧、单导管、持续性和自发性的乳头溢液（即 PND），必须进行乳腺成像检查以排除恶性病变。虽然 PND 大多由良性疾病引起，但仍有一定比例的恶性病例，因此准确诊断至关重要。在多模态成像技术中，根据患者年龄和性别选择合适的一线成像技术（US 或 FFDM/DBT 联合 US），若初始成像结果阴性，MRI 是优于乳管造影的进一步检查选择。MRI 的高敏感性和 NPV 使得其阴性结果可作为进行监测而非手术的依据。当 MRI 存在禁忌或不可用时，CEM 是合适的替代方法。导管镜检查则有助于识别可能从手术中获益的患者。综合运用多种成像技术和检查方法，能够更准确地诊断乳头溢液的病因，为临床治疗决策提供有力支持，从而实现对患者的精准治疗和管理。