多组学及分子对接揭示十溴二苯醚（BDE-209）致人类神经毒性机制

《Neurotoxicity Research》：Mechanistic Analysis of Decabromodiphenyl Ether-Induced Neurotoxicity in Humans Using Network Toxicology and Molecular Docking

为探究 BDE-209 神经毒性机制，研究人员开展网络毒理学及分子对接研究，发现其或抑制 GluN2B 致神经毒性。

　　《十溴二苯醚（BDE-209）致人类神经毒性机制的深入探究》

在现代生活中，各种化学物质广泛应用，其中十溴二苯醚（BDE-209）作为一种常用的添加型阻燃剂，大量存在于纺织品、塑料等产品里。然而，这种物质却隐藏着巨大的危害。它被认定为持久性有机污染物，能在环境中远距离传输，不仅对野生动物产生不良影响，如导致斑马鱼后代神经行为改变、两栖动物发育迟缓、鱼类甲状腺功能紊乱等，还严重威胁人类健康，与内分泌失调、生殖发育问题以及神经毒性紧密相关。尽管已有研究表明 BDE-209 可能对人类具有神经毒性，但具体的作用机制却一直模糊不清。为了揭开这一谜团，来自土耳其凡于斯屈达尔大学（Van Yuzuncu Yil University）的研究人员 Fuat Karaku?和 Burak Kuzu 开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Neurotoxicity Research》上。

研究人员运用了多种先进的技术方法来深入探究 BDE-209 致神经毒性的机制。在研究过程中，他们利用网络毒理学、多层次生物信息学方法以及分子对接分析等手段。首先从多个数据库获取 BDE-209 潜在靶点和神经毒性相关靶点信息，通过构建靶点网络筛选出关键靶点，接着运用基因 - 基因相互作用分析、通路富集分析等挖掘潜在机制，最后通过分子对接评估 BDE-209 与关键靶点的结合亲和力。

研究结果主要体现在以下几个方面：

1. BDE-209 的神经毒性预测：通过计算模型预测，BDE-209 具有较高的穿越血脑屏障（BBB）的可能性，能够渗透进入中枢神经系统（CNS），进而引发神经毒性，其神经毒性概率高达 0.94，BBB 穿透分类为 +++，表明穿越 BBB 的概率在 0.9 - 1.0 之间，同时根据 Deep-PK 结果计算的 logPS 值为 -0.38，暗示其对 CNS 具有潜在的渗透性。
2. 确定潜在靶点：研究人员整合多个数据库的数据，共筛选出 2756 个神经毒性靶点和 7534 个与神经毒性相关的差异表达基因（DEGs），通过维恩图分析，发现其中 1290 个重叠靶点与人类神经毒性潜在相关。同时，从相关数据库中挖掘出 3050 个与 BDE-209 相关的靶点，再次通过维恩图确定了 294 个可能与 BDE-209 诱导的人类神经毒性相关的潜在靶点。
3. 基因 - 基因相互作用和通路富集分析：对 294 个潜在靶点进行基因 - 基因相互作用分析，发现这些基因主要与细胞对化学应激的反应相关，其中共表达（42.43%）和物理相互作用（38.69%）占主导。通路富集分析表明，这些靶点与 “化学突触传递”“神经系统” 以及 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体相关通路显著关联。
4. 构建 PPI 网络并确定关键靶点：将 294 个潜在靶点映射到 PPI 网络中，通过 MCODE 算法以及其他多种算法分析，确定了 14 个与 BDE-209 诱导的神经毒性密切相关的枢纽靶点，进一步分析得到 4 个关键靶点，分别为 CaMK-IIα（钙 / 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 IIα）、PSD-95（盘状大同源物 4）、GluR-1（谷氨酸受体 1）和 GluN₂B（谷氨酸受体离子型，NMDA 2B）。这些关键靶点主要参与 NMDA 受体的解锁、谷氨酸结合和激活过程。
5. 分子对接结果：分子对接分析显示，BDE-209 与 PSD-95 和 GluR-1 具有中等结合亲和力，与 GluN₂B 的结合亲和力相对较高，结合能为 -8.99 kcal/mol ，均方根偏差（RMSD）为 0.42 ? ，表明结合构象可靠。与 NMDA 受体选择性抑制剂艾芬地尔（Ifenprodil）相比，BDE-209 对 GluN₂B 的抑制作用与之相近。

综合研究结果和讨论部分可知，该研究明确了 BDE-209 具有神经毒性，其可能通过抑制 GluN₂B，降低含 GluN₂B 的 NMDA 受体的激活，进而阻碍兴奋性神经传递，破坏突触的增强和可塑性，最终导致神经毒性。这一研究成果意义重大，不仅为深入理解 BDE-209 的神经毒性机制提供了关键线索，也为评估其对人类健康的风险提供了重要依据，有助于制定更为合理的安全指南，对保护人类健康具有重要的指导作用。然而，研究中采用的计算机模拟方法存在一定局限性，如深度学习框架对新型化学实体性质预测可能不准确，BBB 通透性预测未考虑主动转运机制，靶点预测资源存在准确性问题等。未来的研究需要结合实验验证，特别是针对 BDE-209 和 GluN₂B 的实验，以进一步确认这些计算预测结果，完善对 BDE-209 神经毒性机制的认识。