1. 新型长效皮下抗精神病药 TV-46000 的群体药代动力学建模：为精神分裂症治疗带来新曙光

《Neurology and Therapy》：Population Pharmacokinetic Modeling of TV-46000, a Risperidone Long-Acting Subcutaneous Antipsychotic for the Treatment of Patients with Schizophrenia

2. 为解决精神分裂症患者药物治疗依从性差及现有抗精神病药剂型局限性等问题，研究人员开展了对 TV-46000 的群体药代动力学（popPK）研究。结果显示其有灵活给药方案，无需口服补充或负荷剂量。这为临床治疗提供了更多选择 。

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在精神疾病的治疗领域，精神分裂症一直是个棘手的难题。许多患者需要长期服药来控制症状，但口服抗精神病药物存在诸多问题。一方面，约三分之二的精神分裂症患者对口服抗精神病药依从性差，这大大增加了疾病复发的风险。另一方面，现有的长效注射抗精神病药（LAIs）也并不完美，肌肉注射剂型会给患者带来疼痛或不适，影响患者的接受度，还容易造成患者对 LAIs 的负面认知。

为了改善这种状况，来自 Magic Wand Research LLC、Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 等机构的研究人员开展了一项针对 TV-46000 的研究。TV-46000 是一种新型长效皮下抗精神病药（LASCA），它结合了利培酮和创新的基于共聚物的药物递送技术，可通过预填充注射器进行皮下注射。研究成果发表在《Neurology and Therapy》杂志上。

研究人员为深入了解 TV-46000 的药代动力学（PK）特征，开展了群体药代动力学（popPK）研究。他们收集了来自 3 项 1 期研究和 2 项 3 期研究的数据，构建了一个综合数据集。研究中用到的主要关键技术方法包括：基于收集的数据构建数据集，利用非线性混合效应建模软件进行模型开发，采用逐步协变量分析探究内在和外在因素对药代动力学的影响，并运用 R 包 RxODE 进行模拟 。

在数据集方面，最终用于模型开发和协变量分析的数据来自 692 名参与者，这些参与者在 1 期和 3 期试验中至少接受过一次 TV-46000 注射。参与者主要为男性（70.4%）、黑人或非裔美国人（64.7%），平均年龄 47.4 岁。

利培酮（母体）PK 模型及协变量的影响研究中，最终确定的利培酮 PK 模型为单室模型，有双一级释放途径和一级消除。协变量分析发现，BMI、注射体积、给药部位、性别和年龄有统计学意义，但年龄和性别对表观清除率无临床相关影响被剔除，最终保留 BMI、给药部位和注射体积对吸收速率常数（KA1）的影响。

9-OH 利培酮（代谢物）PK 模型及协变量的影响研究中，最终的代谢物 PK 模型是单室模型，输入来自利培酮室，有一级消除。仅性别对代谢物清除率有统计学显著影响，但影响较小被剔除，最终确定无临床相关协变量影响 9-OH 利培酮的 PK 。

总活性成分（TAM）时间浓度模拟结果显示，TV-46000 在开始用药后约 3 个月接近稳态（每月给药一次（q1m）和每 2 个月给药一次（q2m）分别达到稳态 TAM 暴露的 86% 和 88%），约 6 个月完全达到稳态。模拟的 TAM 暴露在 28 天和 56 天给药间隔与口服利培酮 2 - 5mg/d 的每日暴露相当，且给药部位对整体稳态 TAM 暴露无影响，提前或延迟 1 周给药对 TAM 暴露影响也较小 。

多巴胺受体占有率（D2RO）时间曲线模拟显示，使用模拟的 TAM 浓度 - 时间曲线和已发表的 PK/PD 模型，TV-46000 在两个给药间隔内的模拟 D2RO 时间曲线通常在 60 - 80% 的治疗窗内，虽然部分剂量的 D2RO 水平在短时间内偏离该范围，但大部分给药间隔内都在该范围内 。

研究结论表明，TV-46000 的 PK 具有复杂多相的释放特征，给药后 24 小时内达到治疗浓度，q1m 和 q2m 方案在开始用药 3 个月后分别达到稳态暴露的 86 - 88%，6 个月完全达到稳态。群体药代动力学模型表明不同注射部位的 TAM 暴露相似，支持给药部位的互换性。同时，q1m（50 - 125mg）和 q2m（100 - 250mg）方案都能提供剂量成比例的 TAM 暴露，可使 D2RO 在有效范围内，且与口服利培酮 2 - 5mg/d 相当，最大血浆浓度更低。虽然年龄和性别等内在因素影响 TV-46000 的 PK，但无临床相关性，产品呈现形式（小瓶或预填充注射器）也不影响暴露。

综上所述，这项研究意义重大。它为 TV-46000 作为一种具有灵活给药间隔（q1m 或 q2m）和给药部位（腹部或上臂）的长效皮下抗精神病药提供了有力支持，而且无需口服补充或负荷剂量，为精神分裂症的临床治疗提供了更多、更便利的选择，有望改善患者的治疗体验和治疗效果。不过，研究也存在局限性，如参与者的种族和性别分布存在偏差，年龄大于 65 岁的患者被排除在外，这可能影响研究结果的普适性。但总体而言，该研究为精神分裂症的治疗开辟了新的方向，值得进一步深入研究和临床推广。