二甲双胍（MET）：缓解癫痫大鼠阿尔茨海默病（AD）样症状的潜在 “多面手”

《Molecular Neurobiology》：Metformin Improves Spatial Memory and Reduces Seizure Severity in a Rat Model of Epilepsy and Alzheimer’s Disease comorbidity via PI3K/Akt Signaling Pathway

为探究 MET 对 Wistar 听源性癫痫大鼠（WARs）脑胰岛素信号、癫痫发作及 AD 样病理的影响，研究人员开展相关研究，发现 MET 可缓解相关行为，有潜在治疗意义。

　　越来越多的证据表明，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）与癫痫之间存在双向关系。在之前的研究中，研究人员发现 Wistar 听源性癫痫大鼠（Wistar audiogenic rat，WAR），一种癫痫的遗传模型，存在与中枢胰岛素抵抗相关的部分 AD 样表型。研究人员还发现，脑室内注射链脲佐菌素（streptozotocin，一种用于模拟糖尿病和 AD 的化合物）会加剧癫痫易感性。鉴于胰岛素信号在 AD 和癫痫中的作用，研究人员推测二甲双胍（metformin，MET），一种以增强胰岛素敏感性著称的抗糖尿病药物，可能是这两种疾病潜在的治疗药物。研究人员的目标是探究 MET 对 WARs 脑胰岛素信号、癫痫发作活动和 AD 样病理的影响。成年雄性 WARs 口服 MET（250 mg/kg）持续 21 天。使用分类严重程度指数和 Racine 量表评估听源性癫痫发作情况。通过 Morris 水迷宫（Morris water maze，MWM）测试空间记忆，随后对海马蛋白进行蛋白质免疫印迹（Western blot）分析。MET 显著降低了癫痫发作的严重程度，并改善了 MWM 测试的表现。虽然 MET 没有影响胰岛素受体水平或激活情况，但它增加了磷脂酰肌醇 3 - 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K），激活了蛋白激酶 B（Akt），并提高了糖原合成酶激酶 - 3α/β（glycogen synthase kinase-3α/β，GSK-3α/β）水平。MET 还降低了淀粉样 β 前体蛋白（amyloid β precursor protein，AβPP）水平，但对 Tau 蛋白磷酸化没有影响。这些结果表明，长期 MET 治疗可减轻 WARs 中与 AD 和癫痫相关的行为，并且在不依赖胰岛素受体激活的情况下调节胰岛素信号。研究人员的发现突出了 MET 作为治疗 AD 和癫痫共病的潜在药物的可能性，值得进一步研究其作用机制。