综述：癌症中 NRF2 与细胞凋亡（Apoptosis）关系的研究

《Medical Molecular Morphology》：The cross-talk between NRF2 and apoptosis in cancer

这篇综述聚焦癌症，探究 NRF2 通路与细胞凋亡的关联，对癌症研究意义重大。

　　

癌症现状与致病因素

癌症作为严重威胁人类健康的常见疾病，近年来其患病率呈现出一定程度的下降趋势。不过，它依然是社会公共健康领域的重大挑战。在癌症的发生和发展进程中，遗传因素和环境因素发挥着关键作用。众多研究表明，特定基因的突变、基因表达异常等遗传改变，会使得细胞生长、增殖和分化的调控机制失衡，进而促使癌细胞的产生。与此同时，环境中的致癌物质，像化学污染物、辐射以及病毒感染等，也会对细胞的基因组造成损伤，为癌症的发生埋下隐患。

NRF2 的生物学功能

NRF2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2）作为一种转录调节因子，在细胞的生理和病理过程中占据着重要地位。它主要负责调控抗氧化反应元件（Antioxidant Response Element，ARE）相关基因的表达。当细胞受到氧化应激时，NRF2 会被激活，进而启动一系列抗氧化基因的转录程序，生成具有抗氧化功能的蛋白质，比如谷胱甘肽 S - 转移酶（Glutathione S - transferase，GST）、血红素加氧酶 - 1（Heme Oxygenase - 1，HO - 1）等。这些抗氧化蛋白能够有效清除细胞内过多的活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），维持细胞内的氧化还原平衡，减轻氧化损伤对细胞的危害。

此外，NRF2 还参与调控多种细胞保护基因的表达。这些基因编码的产物在细胞抵御外界压力、维持细胞内环境稳定方面发挥着重要作用。例如，一些细胞保护基因可以增强细胞对化学毒物、紫外线辐射等损伤因素的抵抗力，保护细胞的正常生理功能。

NRF2 活性的调控机制

NRF2 的活性受到多层次的精细调控，包括蛋白质稳定性、转录和转录后水平的调控。其中，Keap1–Cul3–Rbx1 轴是最为关键的 NRF2 活性调节机制。在正常生理状态下，Keap1（Kelch - like ECH - associated protein 1）会与 NRF2 结合，将其锚定在细胞质中，并招募 Cul3（Cullin 3）和 Rbx1（Ring - box protein 1）形成 E3 泛素连接酶复合物。该复合物会对 NRF2 进行泛素化修饰，标记 NRF2 使其进入蛋白酶体降解途径，从而维持 NRF2 在细胞内的低水平表达。

当细胞遭遇氧化应激或其他应激刺激时，Keap1 的结构会发生改变，其与 NRF2 的结合能力减弱。此时，NRF2 得以从 Keap1 的束缚中释放出来，进入细胞核内。在细胞核中，NRF2 与 ARE 序列结合，启动下游靶基因的转录过程，发挥其抗氧化和细胞保护功能。除了 Keap1–Cul3–Rbx1 轴的调控外，细胞内还存在其他调节 NRF2 活性的机制，比如蛋白激酶介导的磷酸化修饰等，这些机制共同构成了一个复杂而有序的调控网络，确保 NRF2 活性在不同生理和病理条件下能够精准调控。

细胞凋亡的基本过程

细胞凋亡（Apoptosis）是一种程序性细胞死亡方式，对于维持机体正常的生理平衡和发育过程至关重要。细胞凋亡主要通过两条途径启动，即内源性途径和外源性途径。

内源性途径又称线粒体途径，当细胞受到内部损伤信号，如 DNA 损伤、氧化应激等刺激时，线粒体的膜通透性会发生改变，释放出细胞色素 C（Cytochrome C）等凋亡相关因子。细胞色素 C 会与胞质中的凋亡蛋白酶激活因子 - 1（Apoptotic Protease - Activating Factor - 1，Apaf - 1）结合，形成凋亡小体。凋亡小体进而招募并激活 Caspase - 9，激活的 Caspase - 9 作为起始 Caspase，能够进一步激活下游的效应 Caspase，如 Caspase - 3、Caspase - 7 等，引发细胞凋亡的级联反应。

外源性途径则是由细胞表面的死亡受体介导的。当死亡配体，如肿瘤坏死因子 - α（Tumor Necrosis Factor - α，TNF - α）、Fas 配体（FasL）等与相应的死亡受体，如 TNFR1、Fas 等结合后，会招募接头蛋白 FADD（Fas - associated death domain protein），形成死亡诱导信号复合物（Death - Inducing Signaling Complex，DISC）。DISC 会招募并激活 Caspase - 8，激活的 Caspase - 8 同样可以激活下游的效应 Caspase，诱导细胞发生凋亡。

在细胞凋亡过程中，Caspases 家族蛋白酶起着核心作用。它们能够特异性地切割细胞内的多种蛋白质底物，导致细胞形态和生理功能发生一系列特征性改变，如细胞皱缩、染色质凝聚、DNA 断裂等，最终致使细胞死亡。

NRF2 与细胞凋亡的关联

NRF2 通路与细胞凋亡通路之间存在着密切的相互联系，这种联系在疾病的预防和发展过程中发挥着重要作用。一方面，NRF2 的激活可以通过多种机制抑制细胞凋亡。NRF2 调控的抗氧化基因表达产物能够减少细胞内 ROS 的积累，降低氧化应激对细胞的损伤，从而减轻细胞凋亡诱导信号的产生。此外，NRF2 还可以调节一些抗凋亡蛋白的表达，如 Bcl - 2（B - cell lymphoma - 2）家族成员，通过维持抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白之间的平衡，抑制细胞凋亡的发生。

另一方面，细胞凋亡信号通路也会影响 NRF2 的活性。在某些情况下，细胞凋亡过程中产生的信号分子可以激活 NRF2，促使细胞启动抗氧化和细胞保护机制，以应对凋亡过程中的应激状态。例如，当细胞受到氧化应激诱导的凋亡刺激时，细胞内的 ROS 水平升高，这不仅会激活细胞凋亡信号通路，还会通过氧化修饰 Keap1，激活 NRF2，从而形成一种反馈调节机制，维持细胞的生存平衡。

癌症中 NRF2 与细胞凋亡关系的研究意义

在癌症研究领域，深入探究 NRF2 与细胞凋亡之间的关系具有重要意义。一方面，了解这两者的关系有助于揭示癌症发生、发展的分子机制。癌细胞往往具有异常的氧化还原状态和凋亡抵抗能力，NRF2 通路和细胞凋亡通路的异常调节在其中起到了关键作用。通过研究它们之间的相互作用，可以为癌症的早期诊断、预后评估提供新的生物标志物。

另一方面，针对 NRF2 与细胞凋亡之间的关联，有望开发出新型的癌症治疗策略。例如，通过调节 NRF2 的活性，可以增强癌细胞对化疗药物或放疗的敏感性，克服癌细胞的凋亡抵抗，提高癌症治疗的效果。同时，抑制 NRF2 通路在某些情况下也可能成为一种潜在的治疗手段，阻止癌细胞利用 NRF2 的细胞保护功能实现增殖和转移。

综上所述，NRF2 与细胞凋亡在癌症的发生、发展过程中相互交织，共同影响着疾病的进程。未来的研究需要进一步深入剖析它们之间复杂的分子调控机制，为癌症的防治提供更坚实的理论基础和更有效的治疗靶点。