ESR1-LCN2轴调控自噬性铁死亡克服肝癌索拉非尼耐药的新机制

为解决肝癌索拉非尼耐药问题，研究人员探究 LCN2相关调控通路，发现 ESR1靶向 LCN2可减耐，意义重大。

　　索拉非尼耐药是肝细胞癌（HCC）治疗中的重大障碍。脂质运载蛋白 2（Lipocalin 2，LCN₂）作为一种分泌型糖蛋白，可跨细胞膜转运亲脂性分子，被认为会影响索拉非尼的治疗效果。尽管其意义重大，但涉及 LCN₂的详细调控通路仍有待破解。研究人员探究了 HCC 细胞中 LCN₂表达与索拉非尼耐药的相关性。通过调节 LCN₂水平，研究其在细胞增殖、凋亡以及对自噬驱动的铁死亡的调控作用。借助 hTFtarget 和 JASPAR 数据库，确定雌激素受体 1（ESR₁）是 LCN₂的转录抑制因子。随后在体外研究 ESR₁-LCN₂轴对 HCC 索拉非尼耐药的影响，并在异种移植瘤小鼠模型中进行验证。在 HCC 细胞中，LCN₂水平升高与索拉非尼耐药相关。敲低 LCN₂会抑制 HCC 细胞生长，增加细胞凋亡和铁死亡的比率。过表达 LCN₂则产生相反作用，促进细胞增殖并抑制细胞死亡途径，不过这种作用可被自噬激动剂逆转。ESR₁抑制 LCN₂转录，进而激活自噬介导的铁死亡，减轻 HCC 对索拉非尼的耐受性，提高治疗指数。ESR₁靶向 LCN₂转录启动自噬驱动的铁死亡，从而降低 HCC 细胞对索拉非尼的耐药性。