多发性硬化症治疗新突破：Tolebrutinib 显著改善非复发型进展性病情

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Therapie der schleichenden MS-Progression im Fokus

为解决多发性硬化症（MS）治疗难题，研究人员开展 Tolebrutinib 治疗 MS 研究，发现其可降低进展风险，意义重大。

　　

多发性硬化症治疗新探索：Tolebrutinib 的研究之旅

在医学的广阔领域中，多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）宛如一座难以攻克的堡垒，困扰着无数患者和医学研究者。MS 是一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病，患者的免疫系统会错误地攻击自身的神经髓鞘，导致神经传导受阻，进而出现各种症状，如肢体无力、视力障碍、平衡失调等，严重影响患者的生活质量。

尽管现有的疾病修正疗法（disease - modifying therapy）在一定程度上控制了病情，但仍有许多患者面临着疾病的进展，尤其是一种被称为 PIRA（Progression Independent of Relapse Activity，即与复发活动无关的进展）的情况，这是一种隐匿的、持续的神经功能恶化，就像在平静的湖面下暗流涌动，目前的药物难以有效遏制。这一困境促使医学研究者们不断探索新的治疗方案，以满足患者未被满足的医疗需求。

在这样的背景下，来自国外的研究人员开展了一系列针对 MS 治疗的研究，相关成果发表在《InFo Neurologie + Psychiatrie》杂志上。研究聚焦于 Bruton 酪氨酸激酶抑制剂（Brutontyrosinkinase - Inhibitor，BTKi）Tolebrutinib，试图探究其对 MS 不同类型的治疗效果及安全性。

研究技术方法

研究主要采用了临床试验的方法。在 HERCULES III 期研究中，招募了患有非复发型进展性多发性硬化症（nrSPMS）的患者，按照 2:1 的比例随机分配接受 Tolebrutinib（60mg / 天口服）或安慰剂治疗，并进行长达 48 个月的观察。在 GENINI 1 和 2 两项 III 期研究中，针对复发型 MS 患者，将 Tolebrutinib（60mg / 天）与特立氟胺（Teriflunomid，14mg / 天）进行直接对比观察。通过对患者的疾病进展、残疾改善情况以及安全性指标等数据的收集和分析，得出研究结论。

研究结果

1. Tolebrutinib 治疗 nrSPMS 的效果：在 HERCULES 研究中，主要终点为经 6 个月确认的残疾进展。接受 Tolebrutinib 治疗的患者中，仅 26.9% 达到这一终点，而安慰剂组为 37.2%，这意味着 Tolebrutinib 使风险相对降低了 31%。同时，10% 接受 Tolebrutinib 治疗的患者在 6 个月后残疾状况得到确认改善，而安慰剂组仅为 5%，差异具有统计学意义（p = 0.021）。这表明 Tolebrutinib 在延缓 nrSPMS 患者的残疾进展和改善残疾状况方面具有显著效果。
2. Tolebrutinib 治疗复发型 MS 的效果：在 GENINI 1 和 2 研究中，对比 Tolebrutinib 与 Teriflunomid，两者的年复发率均较低且无显著差异，分别为 0.12 次 / 年。然而，在经 6 个月确认的残疾进展方面，Tolebrutinib 组为 13.2%，Teriflunomid 组为 9.9%，Tolebrutinib 相对风险降低了 29%（p = 0.023）。这说明在复发型 MS 的治疗中，Tolebrutinib 在控制残疾进展上也具有一定优势。
3. 安全性方面：在 Tolebrutinib 治疗组中，0.5% 的患者出现肝酶升高（Peak - ALT > 20 x ULN），且多在治疗的前 90 天出现，多数可自行恢复且未造成后续损害。研究人员认为，由于 BTK 抑制剂的相对较短半衰期，这一风险是可控的，不过可能需要引入肝脏监测措施。

研究结论与讨论

综合各项研究结果，Tolebrutinib 在治疗 MS 方面展现出了令人鼓舞的前景。对于 nrSPMS 患者，它为目前尚无获批疗法的这一群体带来了新的希望，显著降低了残疾进展风险并改善了部分患者的残疾状况。在复发型 MS 治疗中，虽然年复发率与现有药物相当，但在控制残疾进展上具有优势。

从安全性角度看，尽管存在肝酶升高的风险，但可控性较高，随着后续肝脏监测措施的引入，有望进一步保障患者的安全。这一系列研究为 MS 的治疗开辟了新的方向，为临床医生提供了更多的治疗选择，也为 MS 患者带来了改善生活质量的新可能。然而，仍需要进一步的研究来深入了解 Tolebrutinib 的长期疗效和安全性，探索其在不同患者群体中的最佳使用方案，以及与其他治疗方法联合应用的可能性，以推动 MS 治疗领域的不断发展，为攻克这一难题带来更多曙光。