BRAF-V600E突变型mCRC治疗新突破：Encorafenib联合方案获FDA批准及CheckMate 8HW双免疫疗法显著延长MSI-H/dMMR患者PFS

《Im Fokus Onkologie》：mCRC mit MSI-H/dMMR: Checkpointblockade besser kombinieren

编辑推荐：针对BRAF-V600E突变型转移性结直肠癌（mCRC），FDA已批准Encorafenib联合Cetuximab和mFOLFOX6一线治疗方案；同时CheckMate 8HW研究显示，Nivolumab+Ipilimumab双免疫疗法较单药显著延长MSI-H/dMMR患者中位PFS（未达到vs 39.3个月），3年PFS率达68%，为精准免疫治疗提供新范式。

　　

在消化道肿瘤治疗领域，BRAF突变型转移性结直肠癌（mCRC）和微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）亚型一直是临床治疗的难点。尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，但BRAF-V600E突变患者预后仍较差，而MSI-H/dMMR患者对传统化疗响应有限。2025年ASCO胃肠道肿瘤研讨会公布的两项突破性研究，为这些难治性亚群带来了新的治疗希望。

来自美国的研究团队报告，FDA已于2024年12月批准Encorafenib联合Cetuximab和mFOLFOX6方案用于BRAF-V600E突变mCRC的一线治疗。这一决定基于BREAKWATER研究的积极数据，临床医生已开始将该方案应用于实践。与此同时，法国Gustave Roussy研究所Thierry André教授领导的CheckMate 8HW国际多中心研究显示，对于MSI-H/dMMR型mCRC患者，Nivolumab（抗PD-1）联合Ipilimumab（抗CTLA-4）的双免疫治疗方案较单药显著延长无进展生存期（PFS），3年PFS率提升至68%。该研究结果发表于《Im Fokus Onkologie》，为精准免疫治疗树立了新标杆。

研究团队采用随机对照试验设计，CheckMate 8HW研究纳入初治或经治的MSI-H/dMMR mCRC患者，按2:2:1比例随机分配至Nivo+Ipi联合组、Nivo单药组或化疗组。主要终点为PFS和总生存期（OS），通过免疫组化检测PD-L1表达，二代测序分析肿瘤突变负荷。ALASCCA研究则通过基因检测筛选PI3K通路变异患者，评估阿司匹林辅助治疗的疗效。

在BRAF靶向治疗领域，BREAKWATER研究证实Encorafenib（BRAF抑制剂）联合Cetuximab（抗EGFR）和mFOLFOX6化疗方案可显著抑制BRAF-V600E突变肿瘤的生长信号传导。临床数据显示，该组合疗法突破了既往BRAF抑制剂单药疗效受限的瓶颈，通过同时阻断MAPK通路上下游靶点实现协同效应。

CheckMate 8HW研究结果更为亮眼：双免疫组中位PFS尚未达到，显著优于Nivo单药组的39.3个月（HR=0.62）。亚组分析显示，无论肿瘤原发部位（左/右半结肠）、肝转移状态或PD-L1表达水平，所有患者均从联合治疗中获益。安全性方面，Nivo+Ipi组3级不良事件发生率为16%，主要体现为可控的免疫相关不良反应。值得注意的是，57%的入组患者为初治转移病例，证实了该方案一线应用的潜力。

ALASCCA研究则开辟了"老药新用"的新思路。在2,980例可切除CRC患者中，37%存在PI3K通路变异（包括PIK3CA外显子9/20突变、PTEN缺失等）。这些患者接受阿司匹林辅助治疗后，肿瘤复发风险显著降低。研究强调，必须通过基因检测明确PI3K变异状态才能预测阿司匹林疗效，体现了生物标志物指导个体化治疗的重要性。

三项研究共同构建了mCRC精准治疗的完整拼图：对于BRAF-V600E突变患者，Encorafenib联合方案成为新的标准治疗；MSI-H/dMMR群体则应首选Nivo+Ipi双免疫治疗；而PI3K通路变异的术后患者可能从阿司匹林中获益。这些成果不仅改写了临床实践指南，更揭示了肿瘤分子分型与治疗响应间的复杂关系。特别是CheckMate 8HW研究证实，即使在高免疫原性的MSI-H肿瘤中，双免疫检查点阻断仍能进一步提升疗效，这为探索其他免疫治疗耐药机制提供了重要线索。随着这些方案的广泛应用，mCRC患者的生存预后有望实现质的飞跃。