双重免疫检查点抑制剂联合疗法显著延长MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者无进展生存期：CheckMate 8HW研究突破性成果

针对微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）的治疗困境，CheckMate 8HW研究证实Nivolumab（Nivo）联合Ipilimumab（Ipi）的双重免疫检查点阻断方案较单药和化疗显著延长无进展生存期（PFS），3年PFS率达68%（HR 0.62），且全亚组获益。ALASCCA研究则揭示PI3K通路突变患者术后辅助阿司匹林（ASS）可降低50%复发风险（HR 0.49），为精准治疗提供新选择。

　　

研究背景
转移性结直肠癌（mCRC）中约5%存在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR），这类肿瘤对传统化疗响应有限，但可能对免疫治疗敏感。尽管PD-1单抗Nivolumab（Nivo）已改善部分患者预后，如何进一步提升疗效仍是临床难题。与此同时，术后辅助治疗领域亟待开发经济有效的生物标志物驱动策略，PI3K通路突变作为潜在预测指标引发关注。

研究方法
CheckMate 8HW是一项国际多中心III期试验，纳入未经治或经治MSI-H/dMMR mCRC患者，按2:2:1随机分配至Nivo+Ipi联合组、Nivo单药组或化疗组（FOLFOX/FOLFIRI±靶向药），主要终点为无进展生存期（PFS）。ALASCCA研究则对2,980例可切除CRC患者进行PI3K通路突变筛查，随机给予术后阿司匹林（300mg/天）或安慰剂3年，评估复发率差异。

研究结果
1. 双重免疫治疗显著延长PFS
CheckMate 8HW显示Nivo+Ipi组中位PFS未达到，显著优于Nivo单药组的39.3个月（HR 0.62, 95%CI 0.48-0.81），3年PFS率提高17%（68% vs 51%）。亚组分析证实无论肿瘤部位（左/右半结肠）、肝转移状态或PD-L1表达水平均一致获益。

2. 安全性特征可管理
联合组3级不良事件（16% vs 7%）和治疗中止率（9% vs 4%）高于单药组，但免疫相关毒性多为1-2级，无新增安全信号。

3. PI3K突变指导辅助治疗
ALASCCA研究中37%患者存在PI3K通路变异，阿司匹林使PIK3CA外显子9/20突变者3年复发风险降低51%（7.7% vs 14.1%, HR 0.49），其他PI3K变异亚组同样获益（HR 0.42）。治疗相关不良事件与安慰剂组相当。

结论与意义
CheckMate 8HW确立了Nivo+Ipi作为MSI-H/dMMR mCRC一线治疗新标准，其持久疗效突破现有治疗格局。ALASCCA首次证实PI3K通路突变可预测阿司匹林辅助疗效，为经济型精准治疗提供模板。两项研究分别从晚期和早期阶段推动CRC个体化治疗，但PI3K检测的成本效益比仍需优化。