2025 ASCO-GU：HIF-2α与EZH2靶向治疗在泌尿肿瘤领域的新突破

《Im Fokus Onkologie》：Neue Wirkstoffe für die Uroonkologie

在2025年ASCO泌尿生殖系统肿瘤研讨会上，研究人员针对晚期肾细胞癌（RCC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的耐药难题，公布了HIF-2α抑制剂Belzutifan联合疗法及EZH2抑制剂Mevrometostat的突破性成果。LITESPARK-005研究证实Belzutifan单药显著延长PFS，而KEYMAKER-U03B平台试验显示其与Lenvatinib联用将中位PFS提升至12.5个月（vs 5.4个月单药）。同期，Mevrometostat联合Enzalutamid使mCRPC患者rPFS翻倍（14.3 vs 6.2个月，HR=0.51）。这些研究为晚期泌尿肿瘤提供了精准治疗新范式。

　　

泌尿系统肿瘤领域长期面临两大挑战：晚期肾细胞癌（RCC）对免疫治疗和抗血管生成药物的耐药问题，以及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的表观遗传学调控困境。2025年ASCO泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）公布的多项研究为这些临床痛点提供了创新解决方案。

美国范德堡大学医学中心Kathryn E. Beckermann团队在KEYMAKER-U03B平台试验中探索了HIF-2α（缺氧诱导因子-2α）抑制剂Belzutifan的联合策略。该药物此前通过LITESPARK-005研究获批用于经多线治疗的晚期RCC，此次数据显示与酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib联用可使客观缓解率（ORR）达46.9%，中位无进展生存期（PFS）延长至12.5个月，较Belzutifan单药（5.4个月）实现显著提升。值得注意的是，联合组3-5级不良事件发生率高达60.3%，提示需平衡疗效与毒性。

西雅图癌症护理联盟Michael T. Schweizer团队则聚焦EZH2（zeste同源增强子2）这一表观遗传调控因子。在mCRPC患者中，EZH2抑制剂Mevrometostat联合雄激素受体通路抑制剂（ARPi）Enzalutamid使影像学无进展生存期（rPFS）较单药组延长8.1个月（14.3 vs 6.2个月），PSA50应答率提升近一倍（26.7% vs 14.3%）。该发现为存在ARPi耐药的患者提供了新的治疗选择。

关键技术方法包括：1）多中心随机对照试验设计（LITESPARK-005采用III期研究，KEYMAKER-U03B为平台试验）；2）RECIST标准评估肿瘤反应；3）使用Cox比例风险模型分析生存数据；4）mCRPC研究纳入既往接受过阿比特龙和化疗的难治性患者队列。

研究结果部分：

1. ?HIF-2α抑制剂的进阶应用
   LITESPARK-005研究证实Belzutifan单药较Everolimus显著改善PFS（HR 0.68）。后续分析显示，其与抗血管生成药物Lenvatinib协同作用可能通过阻断VEGF和缺氧信号双通路增强疗效。

2. ?EZH2抑制的表观遗传突破
   Mevrometostat通过抑制组蛋白甲基转移酶活性，逆转了Enzalutamid耐药患者的疾病进展。生物标志物分析提示EZH2过表达与治疗响应正相关。

结论与讨论：
这些研究标志着泌尿肿瘤治疗进入多靶点协同时代。Belzutifan联合方案虽毒性显著，但为晚期RCC后线治疗建立了新标准；EZH2抑制则开辟了mCRPC表观遗传治疗新赛道。未来需通过LITESPARK-011等III期研究进一步验证最佳联合策略，并探索预测性生物标志物以优化患者选择。论文发表于《Im Fokus Onkologie》，为临床实践提供了循证医学高级别证据。