免疫检查点抑制剂延长子宫内膜癌患者生存期：RUBY 研究成果与 T-DXd 在 HER2 阳性乳腺癌脑转移中的突破

《Im Fokus Onkologie》：Intrakranielle Aktivit?t von T-DXd beim HER2-positiven Mammakarzinom

为解决子宫内膜癌和 HER2 阳性乳腺癌治疗难题，研究人员开展免疫检查点抑制剂及 ADC 药物研究，成果显著，为癌症治疗带来新方向。

　　

一、研究背景

在癌症治疗领域，子宫内膜癌和 HER2 阳性乳腺癌一直是困扰医学界的难题。子宫内膜癌患者中，原发性晚期（III 期或 IV 期）或复发性患者的预后较差，传统的标准化疗方案卡铂 / 紫杉醇（Carboplatin/Paclitaxel）治疗下，患者的中位总生存期（OS）不足 3 年。而 HER2 阳性乳腺癌患者，有高达 50% 会发生脑转移，手术或放疗局部治疗后常复发，急需有效的长期系统治疗方案。这些问题严重影响患者的生存质量和生存率，促使研究人员不断探索新的治疗方法。

二、研究概况

为了攻克这些难题，国外研究人员分别针对子宫内膜癌和 HER2 阳性乳腺癌开展了两项重要研究。这两项研究成果发表在《Im Fokus Onkologie》杂志上，为癌症治疗领域带来了新的希望和方向。

三、研究方法

1. 子宫内膜癌研究（RUBY 研究）：这是一项全球多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究。研究人员招募了 494 例原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者，将她们按 1:1 随机分组，在接受卡铂（AUC 5 mg/ml/min 静脉注射）联合紫杉醇（175 mg/m²体表面积静脉注射，每 3 周一次，共 6 个周期）化疗的基础上，分别给予 Dostarlimab（500 mg 静脉注射）或安慰剂治疗。维持治疗阶段，继续给予 Dostarlimab（1000 mg 静脉注射，每 6 周一次，最长 3 年）或安慰剂。
2. HER2 阳性乳腺癌研究（DESTINY-Breast12 研究）：这是一项前瞻性队列研究。研究人员纳入了 504 例 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，其中有脑转移患者 263 例，无脑转移患者 241 例，并区分了稳定（n = 157）和活跃（n = 106）的脑转移情况 。所有患者之前均接受过一种或多种基于抗 HER2 的治疗，且接受过 Tucatinib 预处理为排除标准。给予患者 T-DXd（5.4 mg/kg 体重）治疗。

四、研究结果

1. 子宫内膜癌研究结果
   • 总生存期显著延长：第二次中期分析聚焦总生存期（OS）和死亡风险降低情况。结果显示，Dostarlimab 联合卡铂 - 紫杉醇治疗显著降低了患者的死亡风险（风险比 [HR] 0.69；95% 置信区间 [95%-CI] 0.54 - 0.89；p = 0.0020），中位总生存期达到 44.6 个月，明显长于安慰剂组的 28.2 个月。
   • 特定患者群体效果更佳：对于存在错配修复缺陷（dMMR）或高频微卫星不稳定性（MSI-H）的患者亚组，效果更为显著（HR 0.32；95%-CI 0.17 - 0.63；名义 p = 0.0002） 。
   • 安全性良好：与第一次分析相比，药物安全性方面未出现新的不良反应。
2. HER2 阳性乳腺癌研究结果
   • 无脑转移患者客观缓解率高：对于无脑转移的患者，主要终点客观缓解率（ORR）为 62.7%。其中 23 名女性（9.5%）达到完全缓解，128 名（53.1%）达到部分缓解。72.1% 的患者在 12 个月后病情未进展。
   • 有脑转移患者生存期可观：对于有脑转移的患者，12 个月无进展生存期（PFS）率为 61.6%，12 个月中枢神经系统（CNS）无进展生存期率为 58.9%，1 年总生存率为 90.3%。
   • 不良反应情况：在两个队列中，常见的不良反应包括恶心、疲劳和便秘。约一半患者出现了严重不良事件（≥3 级），最常见的停药原因是间质性肺病或肺炎。

五、研究结论与意义

1. 子宫内膜癌研究：RUBY 研究表明，免疫检查点抑制剂 Dostarlimab 与化疗联合使用，能显著延长原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者的总生存期，尤其是对于 dMMR/MSI-H 的患者，死亡风险大幅降低。这为子宫内膜癌的治疗提供了新的有效方案，有望改善患者的预后。目前还有两项研究正在探索 Dostarlimab 单药治疗子宫内膜癌的可行性，若成功，将为患者提供更简便有效的治疗选择。
2. HER2 阳性乳腺癌研究：DESTINY-Breast12 研究显示，第三代抗体偶联药物（ADC）T-DXd 在 HER2 阳性晚期乳腺癌患者中，无论是对无脑转移患者的病情控制，还是对有脑转移患者的生存期延长，都展现出了积极的效果。这为 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，尤其是脑转移患者，提供了新的治疗希望，可能改变目前 HER2 阳性乳腺癌脑转移治疗困境，推动乳腺癌治疗领域的进一步发展。

这两项研究从不同角度为癌症治疗带来了新突破，为临床医生制定治疗方案提供了重要参考依据，也为未来癌症治疗研究指明了方向，激励更多科研人员在相关领域深入探索，以取得更多成果，造福广大癌症患者。