EGFR 突变转移性 NSCLC 进展后新疗法探索及 RET 阳性 NSCLC 脑转移防治研究

《Im Fokus Onkologie》：RET-positives NSCLC: RET-Hemmer verhindert ZNS-Metastasen

为解决 EGFR 突变转移性 NSCLC 经 EGFR-TKI 治疗进展后的治疗难题，研究人员开展 CheckMate 722 研究，发现联合疗法未显著改善 PFS；针对 RET 阳性 NSCLC 脑转移问题，开展 LIBRETTO-431 研究，发现 Selpercatinib 可防治脑转移。

　　《肺癌治疗新探索：EGFR 突变与 RET 阳性 NSCLC 的治疗突破》

在肺癌的世界里，非小细胞肺癌（NSCLC）是极为常见的类型，其中 EGFR 突变的转移性 NSCLC 患者的治疗一直是医学领域的重要课题。在这类患者的一线治疗中，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是常用手段，但许多患者会产生耐药性，此时后续治疗选择极为有限。对于因获得 EGFR_Exon-20-T790M 突变而对第一代或第二代 EGFR-TKI 耐药的患者，奥希替尼（Osimertinib）是首选治疗方案；然而，对于没有 T790M 突变的患者，标准治疗是含铂和培美曲塞的化疗，但其无进展生存期（PFS）仅 4.4 - 5.4 个月，疗效不尽人意。因此，探寻新的治疗方案迫在眉睫。

与此同时，RET 融合阳性的 NSCLC 患者也面临着脑转移的困扰。脑转移不仅严重影响患者的生活质量，还极大地缩短了患者的生存期。如何有效防治脑转移，成为了该领域的重要研究方向。

为了解决这些棘手的问题，研究人员开展了两项关键研究。在 CheckMate 722 这项 III 期研究中，研究人员聚焦于 EGFR 突变的转移性 NSCLC 患者在 EGFR-TKI 治疗进展后的治疗方案探索；而在 LIBRETTO-431 的 III 期研究中，研究人员着重探究 RET 激酶抑制剂 Selpercatinib 对 NSCLC 脑转移的防治效果。

在研究技术方法上，CheckMate 722 研究采用了随机对照试验的方法，将成年的 EGFR 突变转移性 NSCLC 患者，在经历第一代或第二代 EGFR-TKI（无 EGFR-T790M 突变）或奥希替尼（有 / 无 EGFR-T790M 突变）治疗进展后，按 1:1 随机分为两组，分别接受 4 个周期的纳武利尤单抗（Nivolumab）联合化疗或单纯化疗。LIBRETTO-431 研究则通过意向性分析（Intention-to-Treat Population），将 120 名患者给予 Selpercatinib 治疗，72 名患者接受标准治疗（铂类化疗联合帕博利珠单抗），并在研究过程中对部分患者进行颅内磁共振成像（MRT）检查 ，以此评估脑转移情况。

下面来看具体的研究结果。
一、EGFR 突变转移性 NSCLC 进展后的治疗研究（CheckMate 722）
在 CheckMate 722 研究中，经过中位 38.1 个月的随访，联合治疗组的 PFS（主要终点）相比单纯化疗组并没有显著延长（中位 5.6 个月 vs. 5.4 个月；风险比 [HR] 0.75；95% 置信区间 0.56 - 1.00；p = 0.0528）。9 个月、12 个月和 18 个月的 PFS 率在联合治疗组和单纯化疗组分别为 25.9% vs. 19.8%、21.2% vs. 15.9% 以及 14.8% vs. 5.9%。联合治疗组的总生存期（OS）为 19.4 个月，而单纯化疗组为 15.9 个月。不过，3 级或 4 级治疗相关不良事件在联合治疗组发生率为 44.7%，单纯化疗组为 29.4% 。
二、RET 阳性 NSCLC 脑转移防治研究（LIBRETTO-431）
在 LIBRETTO-431 研究的意向性治疗人群中，120 名患者接受 Selpercatinib 治疗，72 名接受标准治疗。研究开始时，Selpercatinib 组 69% 的患者和对照组 57% 的患者进行了颅内磁共振成像（MRT）检查。在 150 名治疗前无脑转移的患者中，与标准治疗相比，RET 激酶抑制剂 Selpercatinib 将 12 个月内脑转移进展的累积发生率（CIR）降低了 13.6%（1.1% vs. 14.7%；特异性风险比 [HR] 0.17；95% 置信区间 0.04 - 0.69） 。Selpercatinib 治疗一年后的无进展生存率（PFS）为 91.8%，对照组为 74.7%（HR 0.46；95% 置信区间 0.18 - 1.18），颅内 PFS 的 HR 为 0.46。在研究开始时已有可检测到脑转移的 42 名患者中，12 个月 CIR（特异性 HR 0.61；95% 置信区间 0.19 - 1.92）和颅内 PFS（HR 0.74；95% 置信区间 0.28 - 1.97）也呈现出类似趋势。

综合这两项研究的结论来看，对于 EGFR 突变转移性 NSCLC 患者在 EGFR-TKI 治疗进展后，纳武利尤单抗联合化疗并不能显著改善 PFS，虽然总生存期有所延长，但同时也伴随着更高的不良事件发生率。而对于 RET 融合阳性的 NSCLC 患者，Selpercatinib 在 III 期研究 LIBRETTO-431 中展现出了对脑转移的有效治疗作用，并且能够预防或至少延缓新的脑转移形成，不过仍需更长时间的随访数据来进行最终评估。

这些研究结果具有重要意义。对于 EGFR 突变转移性 NSCLC 的研究，虽然联合治疗未达到预期的显著改善 PFS 效果，但总生存期的延长为后续治疗方案的优化提供了方向，研究人员可以进一步探索如何降低联合治疗的不良反应，提高患者的生活质量。对于 RET 融合阳性 NSCLC 的研究，Selpercatinib 在脑转移防治方面的成果，为这类患者带来了新的希望，有望改善患者的预后。这两项研究均发表在《Im Fokus Onkologie》上，为肺癌治疗领域的研究和临床实践提供了宝贵的参考，推动了肺癌精准治疗的发展，激励着更多科研人员深入探索肺癌治疗的新策略，以期为患者带来更好的治疗效果和生存质量。