阿尔茨海默病淀粉样蛋白降低疗法临床试验标准对普通人群中轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病患者的适用性研究

《European Journal of Epidemiology》：Generalizability of trial criteria on amyloid-lowering therapy against Alzheimer’s disease to individuals with mild cognitive impairment or early Alzheimer’s disease in the general population

为探究抗淀粉样蛋白 -β 单克隆抗体试验结果对广泛患者群体的适用性，研究人员开展相关研究，发现适用者不足 15%，强调临床用药需谨慎。

　　

一、研究背景

在全球范围内，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）如同一场 “记忆杀手” 风暴，无情地侵袭着人们的大脑，成为导致痴呆的首要原因，影响着数以千万计的人。长久以来，科研人员如同在黑暗中摸索的行者，致力于寻找能够改变 AD 病情的疗法，可大多临床试验都折戟沉沙。不过，自 2021 年起，情况似乎迎来了转机，三种针对 β- 淀粉样蛋白（β-amyloid）的单克隆抗体随机临床试验（randomized clinical trials，RCTs）取得了令人振奋的成果，它们能够减缓轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和早期 AD 痴呆患者的认知与功能衰退。这一突破使得阿杜卡那单抗（aducanumab）、仑卡奈单抗（lecanemab）先后获得批准，多纳奈单抗（donanemab）也在申请审批的路上。

然而，这些药物临床试验的严格入选标准，就像一道道高高的门槛，引发了人们的担忧：试验结果能否适用于更广泛的患者群体？在普通人群中，痴呆往往是多种病理因素共同作用的结果，AD 相关病理指标只能解释部分临床症状。而且，试验中排除了许多患有共病的患者，这可能导致对药物疗效和安全性的评估不够全面。此前虽有研究关注过相关问题，但缺乏欧洲患者的代表性数据，多纳奈单抗试验标准对普通人群外部效度的影响也未被探究。所以，为了更全面地评估这些药物临床试验标准的适用性，来自荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心（Erasmus MC）的研究人员开展了这项意义重大的研究，相关成果发表在《European Journal of Epidemiology》上。

二、研究方法

研究人员从已发表的文献中筛选出三项成功达到主要终点，即能减少认知和功能衰退的抗 β- 淀粉样蛋白单克隆抗体的 3 期临床试验，分别是阿杜卡那单抗的 EMERGE 试验（高剂量组）、仑卡奈单抗的 CLARITY-AD 试验和多纳奈单抗的 TRAILBLAZER-ALZ2 试验。他们获取了这些试验的纳入和排除标准，并应用于鹿特丹研究（Rotterdam Study）中的 MCI 和早期 AD 痴呆患者。

鹿特丹研究是一项长期的基于人群的队列研究，涵盖了 40 岁及以上人群，对参与者进行定期访谈和全面检查，包括标准化问卷调查、认知评估、心血管检查、基因分型等，自 2005 年起还增加了脑 MRI 检查。研究人员从该队列中选取了 968 名被诊断为 MCI（779 人）或早期 AD 痴呆（189 人）的参与者，并依据各药物试验的 MMSE 标准进一步筛选。

为确定参与者的淀粉样蛋白状态，研究人员使用了基于年龄和 APOEε4 等位基因计数的预测模型。同时，他们对各项试验的入选和排除标准进行了详细定义，通过共识讨论达成一致。统计分析则借助 R 软件进行，对缺失数据采用 5 重多重填补法处理，对比符合试验标准和不符合标准的参与者特征，并分析 MCI 患者 5 年进展为痴呆的风险。

三、研究结果

1. 研究人群：968 名参与者的平均年龄为 75.1 岁，女性占 55.2%。多数参与者符合各药物试验的 MMSE 评分标准。
2. 临床标准导致的不合格情况：约三分之二的参与者至少符合一项临床排除标准。阿杜卡那单抗和仑卡奈单抗试验的不合格率较高，分别为 76.3% 和 75.8%，多纳奈单抗试验相对较低，为 59.8%。心血管疾病、抗凝药物使用、精神或免疫药物使用、焦虑或抑郁以及缺乏社会支持是常见的排除原因。
3. 淀粉样蛋白阳性状态的影响：约 40% 的参与者预测淀粉样蛋白状态为阴性。将淀粉样蛋白阴性纳入标准后，各药物试验的不合格率显著增加。而在预测淀粉样蛋白阳性的参与者中，应用临床排除标准后，仍有较高比例不合格。
4. MRI 标准的影响：在 255 名有脑 MRI 扫描数据的参与者中，常见的影像学异常多为血管性病变。约三分之一的参与者仅基于影像学标准就不合格，且各试验相似。综合临床、MRI 和淀粉样蛋白阴性标准后，阿杜卡那单抗、仑卡奈单抗和多纳奈单抗试验的不合格率分别高达 91.1%、91.6% 和 85.2%。
5. 痴呆进展：在 5 年随访中，91 名 MCI 患者进展为痴呆。基于临床标准不合格的 MCI 患者，相比合格患者，有更高的进展为痴呆的风险趋势。

四、研究结论与讨论

这项基于人群的研究表明，近期抗淀粉样蛋白 -β 单克隆抗体 RCTs 的结果，仅适用于不到 15% 的 MCI 和早期临床 AD 痴呆患者，多纳奈单抗的适用比例稍高（15%），阿杜卡那单抗和仑卡奈单抗为 8 - 9%。试验不合格主要归因于共病血管病变（临床或脑 MRI 显示）、神经或精神共病、缺乏社会支持以及同时使用抗凝或精神药物。

此前，多纳奈单抗的 TRAILBLAZER-ALZ2 试验标准未被评估，其标准相对宽松，但适用比例仍有限。本研究中阿杜卡那单抗和仑卡奈单抗的适用比例与美国之前的研究相符，也与意大利和爱尔兰临床研究结果在一定程度上一致。

由于临床试验对血管共病患者的纳入有限，在给未经过试验的患者使用抗淀粉样蛋白 -β 抗体时，必须谨慎监测药物安全性。而且，AD 与血管疾病共病时，认知障碍可能部分由脑血管病变引起，单抗在相对纯 AD 患者中的疗效可能不适用于这类共病患者。

虽然 FDA 批准仑卡奈单抗时未明确排除标准，但临床试验的严格标准旨在降低安全和耐受性风险。被排除在试验外的患者，尤其是有心血管共病的患者，可能面临更高的副作用风险。目前，大量认知障碍患者就医较晚，随着 AD 药物的临床应用，预计会有更多 MCI 患者寻求治疗。这就需要做好充分准备，包括准确诊断淀粉样蛋白状态、监测安全性等。

本研究的优势在于其大规模、具有代表性的样本，以及详细的信息收集。不过，也存在一些局限性，如脑 MRI 数据仅在部分样本中可用，淀粉样蛋白状态预测算法可能存在误判，部分标准难以准确界定，且研究人群主要为白人，对非白人人群的适用性有待确定。

总体而言，这项研究明确了抗淀粉样蛋白 -β 单克隆抗体临床试验结果在普通人群中的适用性有限，为临床医生和研究人员敲响了警钟，强调在临床实践中使用这些药物时，需谨慎评估患者的适用性和安全性，也为后续研究指明了方向，即进一步探索如何扩大药物的适用范围，提高治疗效果，同时确保患者的安全。