痛风对结直肠癌的保护作用：孟德尔随机化研究揭示潜在抗癌新机制

《Discover Oncology》：Protective role of gout against colorectal cancer: a Mendelian randomization study

为探究痛风与结直肠癌（CRC）的关系，研究人员开展孟德尔随机化（MR）分析，发现痛风或降低 CRC 风险，为肿瘤防治提供新视角。

　　在医学研究的广阔领域中，癌症一直是威胁人类健康的 “头号大敌”，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）更是全球范围内发病率和死亡率都居高不下的恶性肿瘤。随着生活方式的改变和人口老龄化加剧，CRC 的发病数量呈上升趋势，寻找新的风险因素和防治策略迫在眉睫。与此同时，痛风作为一种常见的炎症性疾病，近年来其与癌症之间的关系逐渐受到关注，但二者之间的联系却充满争议。一些研究表明痛风可能增加患癌风险，而另一些研究则显示痛风或许对某些癌症具有保护作用，特别是在痛风与 CRC 的关系上，结论更是莫衷一是。这种不确定性使得科研人员决心深入探索，力求揭开痛风与 CRC 之间关系的神秘面纱，为癌症防治开辟新的道路。

荆州市第一人民医院（长江大学第一附属医院）的研究人员勇挑重担，开展了一项别出心裁的研究 —— 运用孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析方法，深入探究痛风与 CRC 风险之间的潜在因果关系。研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为该领域的研究带来了新的曙光。

在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，利用来自全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）的数据，获取与痛风相关的遗传工具，其中包括单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）。这些数据分别来源于 FinnGen（R5）和英国生物银行（UK Biobank），涵盖了大量欧洲人群样本。接着，通过严格筛选，确定符合条件的 SNPs 作为工具变量进行后续分析。在统计分析阶段，运用逆方差加权（Inverse-Variance Weighted，IVW）法作为主要分析手段，并结合 MR-Egger、加权中位数、加权模式等方法，同时进行多种敏感性分析，以此确保研究结果的可靠性。

研究结果令人眼前一亮。在发现队列中，研究人员确定了 7 个与痛风相关的 SNPs 作为遗传代理。通过 IVW 分析发现，痛风与 CRC 风险降低显著相关，优势比（Odds Ratio，OR）为 0.957，95% 置信区间（Confidence Interval，CI）为 0.919 - 0.997，P 值为 0.037，这一结果表明痛风对 CRC 具有明显的保护作用。为进一步验证这一发现，研究人员在复制队列中进行分析，该队列确定了 21 个与痛风相关的 SNPs，结果同样显示痛风对 CRC 有显著的保护作用，OR 值为 0.018，95% CI 为 0.002 - 0.201，P 值为 0.001 。虽然部分补充分析方法未达到统计学显著性，但所有方法均一致表明痛风对 CRC 具有保护作用。

在敏感性分析方面，Cochran’s Q 检验未发现显著的异质性，这意味着不同的 SNPs 估计效果一致，研究结果可靠。MR-Egger 截距检验和 MR-PRESSO 全局检验也未发现显著的水平多效性，表明遗传变异主要通过影响痛风来影响 CRC 风险，而非其他途径。留一法（Leave-one-out）分析显示，没有单个 SNP 主导整体 MR 结果，增强了研究结论的普遍性、可靠性和稳定性。漏斗图分析发现，发现队列存在一定程度的不对称性，但复制队列的漏斗图近似对称，说明复制队列的结果更稳定，受发表偏倚等影响较小。

在讨论部分，研究人员深入探讨了痛风对 CRC 产生保护作用的潜在机制。一方面，尿酸作为人体内的一种代谢产物，具有抗氧化特性，能够清除自由基，减少氧化应激对细胞 DNA 的损伤，从而维持基因组的稳定性，降低癌症发生的风险。另一方面，尿酸还可以激活人体的先天性免疫和适应性免疫，增强巨噬细胞的吞噬能力，使肿瘤细胞对自然杀伤细胞（NK 细胞）介导的杀伤更敏感，提升机体的抗肿瘤免疫力。此外，痛风患者常用的药物，如秋水仙碱和非甾体抗炎药（NSAIDs），具有抗炎作用，可能通过减轻胃肠道的慢性炎症，抑制肿瘤的生长和进展，这也为痛风与 CRC 之间的保护关联提供了另一种解释。

这项研究具有重要意义。它为痛风与 CRC 之间的关系提供了遗传学证据，表明痛风可能通过尿酸的抗氧化和免疫调节特性降低 CRC 风险。这不仅有助于深入理解肿瘤生物学和耐药机制，还为 CRC 的预防和治疗开辟了新的思路。例如，未来或许可以通过调节尿酸水平或利用痛风相关药物的特性，开发新的 CRC 防治策略。然而，研究也存在一些局限性。研究未进行双向 MR 分析，无法确定 CRC 是否会反过来增加痛风的风险；未深入探究痛风降低 CRC 风险的具体机制，如细胞因子水平、代谢物水平、肠道微生物群和免疫细胞亚型等因素的作用；也未对不同病理亚型的 CRC 进行亚组分析，限制了研究结论的精确性。此外，痛风患者常用药物的潜在混杂效应也未得到充分调整。

尽管存在这些不足，但这项研究无疑为该领域的未来研究指明了方向。后续研究可以进一步扩大样本范围，纳入不同种族人群，开展双向 MR 研究，深入剖析痛风与 CRC 之间的关系。同时，加强对潜在机制的研究，有助于开发出更有效的痛风和 CRC 防治策略，为人类健康事业做出更大的贡献。