BRCA1 基因：胃癌诊疗新希望 —— 揭示其在胃癌中的关键作用及潜在治疗价值

《Discover Oncology》：Exploration of the clinicopathological and prognostic significance of BRCA1 in gastric cancer

为探索胃癌潜在生物标志物，研究人员开展 BRCA1 基因相关研究，发现其或可间接影响胃癌发生，为治疗提供新方向。

　　《胃癌中 BRCA1 的临床病理及预后意义探究》解读

在全球范围内，胃癌犹如一位隐匿的杀手，严重威胁着人类的健康。2020 年，它无情地夺走了 77 万人的生命，新发病例更是高达 110 万，是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因。胃癌的发病在地域上差异显著，东亚、东欧发病率居高不下，而北欧、北美和部分非洲地区则相对较低。

尽管手术、化疗、放化疗等治疗手段不断发展，但胃癌患者的预后依然不容乐观。这主要是因为胃癌早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期。此外，胃癌具有高度异质性，不同患者的致病机制和致癌通路差异很大，这使得精准治疗困难重重。

在这样的背景下，寻找有效的生物标志物成为攻克胃癌的关键。生物标志物不仅能助力早期癌症的诊断，还能为预后评估提供重要依据。例如，EIF4G1 可用于预测乳腺癌风险，PMEPA1 则是前列腺癌的潜在标志物和治疗靶点。

为了深入了解胃癌的发病机制，探寻新的治疗靶点，赣南医学院公共卫生与健康管理学院、安徽中医药大学医学信息工程学院等机构的研究人员开展了一项关于胃癌中 BRCA1 基因临床病理及预后意义的研究。该研究成果发表在《Discover Oncology》上，为胃癌的诊疗带来了新的希望。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从公共数据库收集了 7 个数据集，涵盖多个数据库来源的样本信息。然后，借助 R 软件中的 limma 等包，筛选出差异表达基因（DEGs） 。通过构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，确定了核心基因。运用 R 软件中的相关包进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，探究基因功能和通路。还构建了风险预后模型、nomogram 模型，并进行孟德尔随机化（MR）分析，以揭示基因间的因果关系。

研究结果如下：

1. 差异表达基因筛选：在多个数据集中共筛选出大量差异表达基因，经 Venn 图分析，确定了 792 个共同差异表达基因，并构建了包含 748 个节点和 14,009 条边的 PPI 网络，从中筛选出 9 个核心基因，包括 GADPH、CDK1、TOP2A、CCNB1、CDC20、AURKB、BRCA1、RAD51 和 AURKA。
2. 核心基因表达差异：对比胃癌组织和正常组织中 9 个核心基因的 mRNA 表达水平，发现它们在胃癌组织中均显著高表达，证实了这些基因在胃癌发生发展中的重要作用。
3. 基因功能和通路分析：GO 和 KEGG 富集分析表明，核心基因主要参与细胞周期调控、有丝分裂的 G2/M 期、染色体浓缩、纺锤体形成等过程，与细胞衰老、铂类药物耐药和 p53 信号通路密切相关。
4. 生存分析： Kaplan-Meier 生存分析显示，在 9 个核心基因中，BRCA1 的表达水平与胃癌患者的生存时间密切相关。低表达 BRCA1 的患者总生存期（OS）明显更差，提示 BRCA1 在胃癌发展进程中起着关键作用。
5. BRCA1 基因功能分析：单基因 GSEA 分析发现，BRCA1 与染色体分离、DNA 复制、细胞周期等功能和通路密切相关。高表达的 BRCA1 促进细胞周期、DNA 复制等过程，而低表达则促进泛素介导的蛋白水解。
6. BRCA1 与临床特征的关系：免疫组化分析显示，BRCA1 在胃癌组织中蛋白水平明显高于正常组织。进一步分析发现，BRCA1 的表达与年龄相关，65 岁以上患者中 BRCA1 表达更高，但与其他临床特征如性别、肿瘤分级、病理分期等无明显关联。
7. MR 分析：双向 MR 分析表明，BRCA1 与胃癌之间不存在直接因果关系，但 BRCA1 与 NADPH 显著相关，且 NADPH 与胃癌风险增加密切相关。这意味着 BRCA1 可能通过调节 NADPH 水平间接影响胃癌的发生。

研究结论和讨论部分指出，虽然 BRCA1 与胃癌无直接因果关系，但它与 NADPH 的密切关联以及 NADPH 对胃癌的影响，为胃癌治疗提供了新的潜在靶点。维持氧化还原稳态对人体健康至关重要，NADPH 在抗氧化防御和还原生物合成中发挥着关键作用，而 BRCA1 可能通过调节 NADPH 参与肿瘤细胞的增殖和迁移。

不过，该研究也存在一定局限性。缺乏实验验证，无法完全确定 BRCA1 和 NADPH 在胃癌中的生物学意义；数据可能无法涵盖疾病的全部多样性；还需要临床验证来进一步提高研究结果的可靠性。

总体而言，这项研究为胃癌的诊疗开辟了新的方向，BRCA1 有望成为胃癌治疗的新靶点，后续研究可围绕其展开更深入的探索，为改善胃癌患者的预后带来新的希望。