早期系统性硬化症：定义、诊断标准与疾病进展的探索

《Current Treatment Options in Rheumatology》：Early Systemic Sclerosis: What’s in a Name

为解决 “早期” 系统性硬化症（SSc）定义不统一的问题，研究人员开展 SSc 相关研究，明确了不同诊断标准及疾病进展情况，为临床和研究提供指导。

　　在医学领域中，系统性硬化症（Systemic Sclerosis，SSc）是一种棘手的罕见病。它就像一个隐藏在暗处的 “神秘杀手”，以自身免疫异常、血管病变、皮肤纤维化以及内脏器官受累为特征，给患者的生活带来极大痛苦，严重影响生活质量，其死亡率在所有风湿性疾病中更是高居榜首。

由于该疾病的症状复杂多样，患者往往较晚才被转诊至专科中心，多学科协作治疗也存在不足，缺乏完善的诊疗政策指导，这使得临床医生在诊断时困难重重。不仅如此，“早期 SSc” 在不同文献和临床实践中的定义十分混乱，有时用于描述有雷诺现象（Raynaud’s phenomenon，RP）且有患 SSc 风险的人群，有时又用于指疾病确诊后最初几年的患者。这种定义的不一致，给年轻一代的风湿病医生带来了极大的困惑，严重阻碍了临床试验结果的解读和多学科诊疗中患者的管理。

为了攻克这些难题，来自荷兰拉德堡德大学奈梅亨医学中心（Radboud University Nijmegen Medical Center）、圣马丁斯 kliniek 医院、莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）以及比利时根特大学（Ghent University）等机构的研究人员，共同开展了关于早期 SSc 的研究。他们的研究成果发表在《Current Treatment Options in Rheumatology》上，为我们深入了解早期 SSc 带来了新的曙光。

研究人员在开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先是基于不同诊断标准对患者进行分类，如 LeRoy 标准、美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）/ 欧洲抗风湿病联盟（European Alliance of Associations for Rheumatology，EULAR）2013 标准、早期系统性硬化症的非常早期诊断（Very Early Diagnosis of Systemic Sclerosis，VEDOSS）标准等；其次，通过对不同队列患者的长期随访，观察疾病的进展情况；还借助甲襞毛细血管镜检查评估血管病变，检测自身抗体辅助诊断等。

下面让我们详细了解一下研究结果：

1. 现有早期系统性硬化症的分类标准：2001 年，LeRoy 和 Medsger 提出了早期 SSc 的分类标准。与以往常用的 1980 年美国风湿病协会（American Rheumatism Association，ARA）标准不同，LeRoy 标准以 RP 为起始诊断标准，若存在 SSc 样毛细血管改变或 SSc 特异性自身抗体，结合 RP 可诊断为 “早期” 或局限性 SSc（limited SSc，lSSc）。不过，该标准未经过正式的多中心验证。
2. 符合早期 SSc 分类标准患者的疾病进展：Valentini 等人对 39 例早期 SSc 患者进行了为期 3 年的随访，发现 1 年后 23% 的患者发展为明确的 SSc，5 年后这一比例升至 92% 。Koenig 等人的研究则表明，在 140 例基线时被分类为早期或 lSSc 的 RP 患者中，经过 4.6 年的中位随访期，66 例进展为明确的 SSc。但研究也发现，符合 ARA 1980 标准进展为 SSc 的患者比例较低，说明该标准敏感性不足。
3. 极早期 SSc 的诊断标准：2011 年，EULAR 和欧洲硬皮病试验与研究（European Scleroderma Trials and Research，EUSTAR）小组修订了 LeRoy 标准，建立了 VEDOSS 标准。该标准指出，RP、手指肿胀和抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）阳性是怀疑极早期 SSc 的关键特征，而 SSc 特异性自身抗体和（或）甲襞毛细血管镜检查呈现 SSc 模式是极早期 SSc 诊断的重要依据。
4. 符合 VEDOSS 标准患者的疾病进展：对 VEDOSS 标准的验证研究显示，52.4% 的患者在 5 年随访期后符合 EULAR/ACR 2013 分类标准。然而，该研究中有 50% 的患者失访，且 ANA 阴性患者中仅 10% 在 5 年后符合 ACR/EULAR 2013 标准。研究还发现，SSc 特异性自身抗体和手指肿胀同时存在时，进展为 SSc 的风险高达 94.1%。
5. 调整后的 VEDOSS 标准：在 “Hit Hard and Early” 研究中，使用了调整后的 VEDOSS 标准。该标准要求患者有 RP、手指肿胀持续时间小于 3 年、甲襞毛细血管镜检查呈早期或活动期模式且存在 SSc 相关自身抗体，同时排除皮肤或内脏器官受累。基于此标准，患者也符合 ACR/EULAR 2013 分类标准。
6. 符合调整后 VEDOSS 标准患者的疾病进展：“Hit Hard and Early” 研究表明，符合调整后 VEDOSS 标准的患者在 1 年随访期后疾病进展率为 37%。疾病进展包括皮肤进展、出现指端溃疡或凹陷性瘢痕、胃窦血管扩张、肺动脉高压等，且多数患者出现多种进展表现，部分患者还出现了肺功能下降。
7. 极早期 SSc 在临床实践中的情况：目前的指南缺乏对极早期 SSc 监测的具体建议，临床实践需要进一步标准化。研究发现极早期 SSc 患者疾病进展速度不同，可能与所使用的分类标准差异有关。极早期 SSc 患者虽心肺受累不明显，但可能已出现间质性肺病的初始迹象，因此需进行心肺功能筛查。此外，胃肠道表现也是极早期 SSc 的常见症状，如食管受累较为普遍。

综合上述研究，研究人员得出结论：早期 SSc 的定义不一致给诊断、治疗和研究带来了诸多挑战。虽然 VEDOSS 标准为识别极早期 SSc 提供了框架，但仍需进一步完善以提高对疾病进展的预测能力。在临床实践中，建议医生结合 RP、手指肿胀、特异性自身抗体和甲襞毛细血管镜检查结果来识别极早期临床 SSc 患者，并实施个性化的随访方案。调整后的 VEDOSS 标准在识别疾病进展风险较高的患者方面具有一定潜力，有望应用于临床试验，但仍需进一步验证。

这项研究具有重要意义，它明确了早期 SSc 的不同定义和诊断标准，揭示了不同标准下患者的疾病进展情况，为临床医生提供了更科学的诊断和治疗依据。同时，也为未来进一步研究 SSc 的发病机制、开发更有效的治疗方法奠定了基础，有助于推动系统性硬化症领域的医学发展，为患者带来更多的希望。