外泌体微小 RNA（miRNAs）在女性生殖系统疾病中的作用

《Stem Cell Reviews and Reports》The Role of Exosomal miRNAs in Female Infertility: Therapeutic Potential and Mechanisms of Action

这篇综述聚焦外泌体 miRNAs 在子痫前期（PE）等女性生殖疾病中的作用、机制及治疗应用。

　　

女性生殖系统疾病现状与外泌体 miRNAs 研究意义

女性生殖健康面临着诸多挑战，子痫前期（Preeclampsia，PE）、子宫内膜异位症、早发性卵巢功能不全（Premature Ovarian Failure，POF）和多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）等生殖系统疾病严重影响着女性的生活质量和生育能力。这些疾病的发病机制复杂，涉及多个生理过程的异常，目前的治疗手段仍存在一定的局限性。

外泌体（Exosomes，EXOs）作为细胞分泌的一种小囊泡，在细胞间通讯中发挥着重要作用。其内部携带的各种生物分子，如蛋白质、脂质、核酸等，能够影响靶细胞的基因表达和细胞行为。其中，微小 RNA（microRNAs，miRNAs）是一类长度通常为 19 - 25 个核苷酸的非编码 RNA，在转录后基因调控中扮演关键角色。miRNAs 通过与靶 mRNA 的互补配对结合，抑制 mRNA 的翻译过程或促使其降解，进而调控细胞的增殖、凋亡、血管生成和组织修复等关键生物学通路。由于 miRNAs 在这些关键通路中的重要调控作用，使其成为极具潜力的治疗靶点，在多种疾病的治疗研究中备受关注。本综述旨在深入探讨外泌体 miRNAs 在女性生殖系统疾病中的作用，为相关疾病的治疗提供新的思路和理论依据。

外泌体 miRNAs 的生物学起源

外泌体 miRNAs 来源于多种细胞，其中间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是重要的来源之一。MSCs 具有多向分化潜能和免疫调节功能，其分泌的外泌体 miRNAs 在组织修复和再生中发挥着积极作用。在女性生殖系统中，MSCs 来源的外泌体 miRNAs 可能参与调节卵巢功能、子宫内膜的生长和修复等过程。

血浆作为人体重要的体液成分，也含有丰富的外泌体 miRNAs。血浆中的外泌体 miRNAs 可以反映机体的生理和病理状态，其来源广泛，包括各种组织细胞分泌后进入血液循环的外泌体。在女性生殖系统疾病发生时，血浆中外泌体 miRNAs 的表达谱会发生改变，这些变化可能与疾病的发生、发展密切相关。

羊水同样是外泌体 miRNAs 的来源之一。羊水在胎儿的生长发育过程中起着重要的保护和营养作用，其中的外泌体 miRNAs 可能参与胎儿的器官发育以及母胎界面的生理调节。研究羊水来源的外泌体 miRNAs 在女性生殖系统疾病中的作用，有助于深入了解孕期相关疾病的发病机制以及胎儿的健康状况。

miRNA 的分选和包装机制

miRNA 在外泌体中的分选和包装并非随机过程，而是受到多种因素的精细调控。细胞内存在一些特定的蛋白质和 RNA 结合蛋白，它们能够识别并结合特定的 miRNA，引导其进入外泌体。例如，一些富含脯氨酸的酪氨酸激酶 2（Proline-rich tyrosine kinase 2，Pyk2）等蛋白可以与 miRNA 相互作用，参与 miRNA 在外泌体中的分选过程。

此外，RNA 结合蛋白如 hnRNPA2B1 等，能够识别 miRNA 上的特定基序，将其招募到外泌体形成的位点，促进 miRNA 的包装。这些蛋白质的表达水平和活性的变化，会影响外泌体中 miRNA 的种类和含量，进而影响外泌体在细胞间通讯中的功能以及对靶细胞的调控作用。这种精准的分选和包装机制，确保了外泌体能够携带具有特定功能的 miRNA，准确地传递到靶细胞，发挥相应的生物学效应。

外泌体 miRNAs 在子痫前期（PE）中的作用

子痫前期（PE）是一种妊娠期特有的多系统疾病，严重威胁母婴健康。研究发现，外泌体 miRNAs 在子痫前期的发病机制中扮演着重要角色。从胎盘来源的外泌体中，某些 miRNAs 的表达水平发生显著变化。例如，miR - 122 - 5p 在子痫前期患者胎盘来源的外泌体中表达下调。miR - 122 - 5p 可以靶向调控血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）通路，VEGF 在血管生成过程中发挥关键作用。当 miR - 122 - 5p 表达降低时，VEGF 的表达和活性可能增加，导致胎盘血管生成异常，进而影响胎盘的正常功能，参与子痫前期的发生发展。

另一方面，血浆中外泌体的 miR - 210 在子痫前期患者中表达上调。miR - 210 可以通过抑制靶基因的表达，影响细胞的氧化应激反应和血管平滑肌细胞的功能。氧化应激反应增强和血管平滑肌细胞功能异常，会导致血管收缩和舒张功能障碍，进一步加重子痫前期的症状，如高血压等。因此，外泌体 miRNAs 在子痫前期的发病机制中呈现出复杂的调控网络，对其深入研究有助于开发新的诊断和治疗方法。

外泌体 miRNAs 在早发性卵巢功能不全（POF）中的作用

早发性卵巢功能不全（POF）表现为卵巢功能过早衰退，导致女性生育能力下降和雌激素缺乏相关症状。外泌体 miRNAs 在 POF 的发生发展中也具有重要作用。间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体 miRNAs 对卵巢功能具有一定的保护作用。例如，MSCs 外泌体中的 miR - 21 可以通过抑制细胞凋亡相关蛋白的表达，减少卵巢颗粒细胞的凋亡。卵巢颗粒细胞对于维持卵巢的正常功能至关重要，其凋亡增加会导致卵巢功能受损。miR - 21 通过调控细胞凋亡通路，为 POF 的治疗提供了新的潜在方向。

此外，研究发现 POF 患者血清中外泌体的某些 miRNAs 表达谱发生改变。其中，miR - 34a 表达上调，它可以靶向作用于 SIRT1 基因。SIRT1 基因在维持细胞代谢和抗凋亡过程中发挥重要作用，miR - 34a 对 SIRT1 基因的抑制作用，会导致卵巢颗粒细胞的代谢紊乱和凋亡增加，从而加速卵巢功能的衰退。深入研究这些外泌体 miRNAs 在 POF 中的作用机制，有助于寻找有效的干预措施，改善 POF 患者的卵巢功能。

外泌体 miRNAs 在多囊卵巢综合征（PCOS）中的作用

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的妇科内分泌疾病，以高雄激素血症、排卵异常和卵巢多囊样改变为主要特征。外泌体 miRNAs 在 PCOS 的发病机制和病理过程中发挥着重要作用。研究表明，PCOS 患者卵巢颗粒细胞来源的外泌体中，miR - 146a 表达上调。miR - 146a 可以通过抑制 NF - κB 通路的活性，影响炎症反应和细胞增殖。在 PCOS 患者中，卵巢局部的炎症反应和细胞增殖异常与疾病的发生发展密切相关，miR - 146a 的异常表达可能参与了这一过程。

同时，血浆中外泌体的 miR - 221 在 PCOS 患者中表达升高。miR - 221 可以靶向作用于胰岛素受体底物 1（Insulin Receptor Substrate 1，IRS1），抑制 IRS1 的表达，进而影响胰岛素信号通路。胰岛素抵抗是 PCOS 的重要病理特征之一，miR - 221 通过干扰胰岛素信号通路，可能加重 PCOS 患者的胰岛素抵抗程度，进一步影响疾病的进展。因此，针对外泌体 miRNAs 在 PCOS 中的作用机制进行研究，有望为 PCOS 的治疗提供新的靶点和策略。

外泌体 miRNAs 在子宫内膜异位症中的作用

子宫内膜异位症是指子宫内膜组织出现在子宫体以外的部位，引起疼痛、不孕等一系列症状。外泌体 miRNAs 在子宫内膜异位症的发生、发展和侵袭转移过程中具有重要作用。研究发现，异位子宫内膜细胞来源的外泌体中，miR - 21 表达上调。miR - 21 可以通过激活 PI3K/Akt 通路，促进细胞的增殖、侵袭和抗凋亡能力。在子宫内膜异位症中，异位的子宫内膜细胞需要具备较强的增殖和侵袭能力，才能在子宫外的组织中存活和生长，miR - 21 的高表达可能为异位子宫内膜细胞的这些行为提供支持。

此外，血清中外泌体的 miR - 126 在子宫内膜异位症患者中表达降低。miR - 126 可以抑制血管生成相关因子的表达，其表达降低会导致异位病灶处的血管生成增加，为异位子宫内膜组织提供充足的血液供应，促进其生长和发展。深入研究外泌体 miRNAs 在子宫内膜异位症中的作用，对于理解疾病的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义。

外泌体 miRNAs 的治疗应用

鉴于外泌体 miRNAs 在女性生殖系统疾病中的重要作用，其作为治疗靶点具有广阔的应用前景。针对不同疾病中异常表达的外泌体 miRNAs，可以采用多种治疗策略。例如，对于在疾病中表达下调的 miRNAs，可以通过基因治疗等手段，将其导入靶细胞，恢复其正常的表达水平，从而调控相关的细胞通路，改善疾病症状。在早发性卵巢功能不全（POF）中，通过将携带 miR - 21 的外泌体输送到卵巢组织，有望增加卵巢颗粒细胞的数量，改善卵巢功能。

对于表达上调的 miRNAs，可以设计反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides，ASO）或小分子干扰 RNA（Small Interfering RNA，siRNA）来抑制其功能。在子宫内膜异位症中，针对高表达的 miR - 21，利用反义寡核苷酸抑制其表达，可能抑制异位子宫内膜细胞的增殖和侵袭能力，从而缓解疾病症状。此外，外泌体本身具有良好的生物相容性和低免疫原性，可以作为药物载体，将治疗性的 miRNAs 或其他生物活性物质精准地输送到靶细胞，提高治疗效果。

总结与展望

外泌体 miRNAs 在女性生殖系统疾病，包括子痫前期（PE）、早发性卵巢功能不全（POF）、多囊卵巢综合征（PCOS）和子宫内膜异位症中，发挥着至关重要的作用。它们参与了疾病的发生、发展过程，通过调控细胞的增殖、凋亡、血管生成和炎症反应等关键生物学通路，影响疾病的进程。目前，虽然对外泌体 miRNAs 在这些疾病中的作用机制有了一定的了解，但仍存在许多未知领域。未来的研究需要进一步深入探讨外泌体 miRNAs 的分选和包装机制，以及它们在不同疾病微环境中的动态变化。

同时，在治疗应用方面，尽管外泌体 miRNAs 展现出了巨大的潜力，但仍面临一些挑战，如如何实现精准的靶向递送、如何优化治疗方案以提高疗效和降低副作用等。随着技术的不断进步，相信在不久的将来，外泌体 miRNAs 有望成为治疗女性生殖系统疾病的有效手段，为改善女性生殖健康带来新的希望。