靶向 RIPK1 的新型 PROTACs：化合物 18 在癌症治疗中的潜力与希望

《Molecular Diversity》：Design, synthesis, and biological evaluation of RIPK1-targeting PROTACs

为解决癌细胞利用 RIPK1 促生存和免疫抑制问题，研究人员开展 RIPK1 降解剂研究，发现化合物 18 可有效降解 RIPK1，有重要意义。

　　癌细胞能够劫持受体相互作用蛋白激酶 1（RIPK1），利用其支架功能来协调促生存信号传导并推动免疫抑制程序。因此，以消除 RIPK1 为目标已成为一种有前景的抗癌策略。基于研究团队之前报道的 RIPK1 抑制剂 4，研究人员采用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术，设计了一系列 RIPK1 降解剂。结构 - 活性关系（SAR）研究表明，E3 连接酶的三种配体 ——cereblon（CRBN）、von Hippel-Lindau（VHL）和凋亡抑制蛋白（IAP），在人类和小鼠细胞的 RIPK1 降解中表现出不同的功效。基于 VHL 的化合物 18 在人类和小鼠细胞环境中均展现出强大的 RIPK1 降解活性。进一步的生物学评估证实，化合物 18 能够有效诱导 I2.1 细胞中的 RIPK1 降解，DC₅₀值为 274.4 nM，并且在 72 小时内能够维持长期且显著的 RIPK1 降解。这项研究为 RIPK1 - PROTACs 的未来发展提供了重要见解，化合物 18 是一种很有前景的 RIPK1 降解剂候选药物。