计算机辅助挖掘天然化合物抑制 HER2阳性乳腺癌的新突破

《Molecular Diversity》：Pharmacophore modeling and molecular dynamics simulations to study the conformational stability of natural HER2 inhibitors in breast cancer therapy

为解决 HER2阳性乳腺癌耐药难题，研究人员开展筛选天然 HER2抑制剂研究，确定候选物，助力乳腺癌治疗。

　　人表皮生长因子受体 2（HER₂）阳性乳腺癌仍是一大临床难题，常对标准疗法产生耐药性。本研究采用全面的计算机模拟方法，筛选对 HER₂有潜在抑制作用的天然化合物，主要涉及药效团建模、虚拟筛选、分子动力学（MD）模拟以及结合亲和力估算。研究人员从 BindingDB 数据库选取 24 种已知 HER₂抑制剂，利用 Schr?dinger 的 Phase 模块进行分析，构建出药效团模型，确定一个疏水（H）和三个芳香环（RRR）特征对 HER₂结合至关重要。接着，研究人员在包含 406,076 种天然化合物的 Coconut 数据库中进行筛选，找到 60,581 种符合 HRRR 药效团的化合物。随后，运用 Glide（高通量虚拟筛选 HTVS、标准精度 SP 和高精度 XP 模式）对这些化合物进行严格的对接流程，将候选化合物缩减至 757 种具有高结合亲和力的物质。再依据 Lipinski 五规则进一步优化，最终得到 12 种具备类药特性的化合物。通过 500 纳秒的 MD 模拟评估这些化合物与 HER₂复合物的稳定性和动态行为，同时利用分子力学广义 Born 表面面积（MM - GBSA）计算，证实其强结合亲和力主要由范德华力和静电相互作用主导。其中，化合物 CNP0116178、CNP0356942 和 CNP0136985 相较于参照表现出更优的结合特性，成为 HER₂抑制的潜在先导化合物。该研究凸显了计算方法在早期药物研发中的有效性，为进一步实验验证和优化提供了有前景的候选物，为开发 HER₂靶向疗法奠定基础，也展现了天然化合物在推动乳腺癌治疗方面的潜力。