新突破！靶向丙氨酸消旋酶（AR），对抗耐药性结核病（TB）的潜在新疗法》

《Biologia》：Computational drug repurposing reveals potential alanine racemase inhibitors for combating drug-resistant tuberculosis

研究人员为应对耐药性结核病挑战，开展计算药物重定位研究，发现 DB09064 或成新型丙氨酸消旋酶抑制剂，助力抗结核治疗。

　　结核病（TB）的管理极具挑战，尤其在中低收入地区，因其高死亡率和严重程度。维持细菌细胞壁结构完整性至关重要，丙氨酸消旋酶（alanine racemase）在肽聚糖（peptidoglycan）途径中起关键作用且人体中不存在，成为重要治疗靶点。然而，耐药性结核菌株的出现凸显了寻找该途径新型抑制剂的迫切性。在本研究中，研究人员采用计算药物重定位方法，通过筛选 DrugBank 5.1.9 中美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，预测潜在的丙氨酸消旋酶抑制剂。此外，对接研究以已知的丙氨酸消旋酶抑制剂环丝氨酸（cycloserine）作为参考化合物。强效抑制剂的优先级确定基于多个标准，包括结合亲和力、分子间相互作用模式、分子力学 / 广义 Born 表面面积（MMGBSA）分析、ΔG 计算、药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）性质，以及用于评估蛋白质 - 药物复合物稳定性的分子动力学模拟。综合分析确定了三种化合物（DB00712、DB09064 和 DB05015）为潜在的有效化合物，它们成功通过了所有优先级排序过程。在这些候选化合物中，DB09064 表现最为突出，展现出更强的复合物稳定性、结合亲和力（-8.5 kcal/mol）和显著的分子间相互作用。此外，其相互作用模式和蛋白质 - 药物复合物均方根偏差（RMSD）轨迹与环丝氨酸相似，表明其在靶向丙氨酸消旋酶方面的潜力。因此，DB09064（环丙贝特，Ciprofibrate）被预测为极具潜力的有效化合物。经过进一步的先导优化和实验验证以减少脱靶效应，它有望成为一种新型丙氨酸消旋酶抑制剂，为对抗耐药性结核病带来新的希望。