Cell新研究发现了推动肠道运动的肠道传感器

Cell：Enteric neuronal Piezo1 maintains mechanical and immunological homeostasis by sensing force

在小鼠身上的研究发现了一种蛋白质，这种蛋白质负责调节肠道对压力、运动和炎症的反应。这一发现可以为肠道炎症和肠道运动障碍的精确靶向治疗提供信息。越来越多的研究表明，神经系统和免疫系统在各种器官中相互作用，包括大脑、肺和皮肤，这些研究结果进一步证明了这一点。

　　

每顿饭后，肠道进行一种叫做蠕动的动作——通过平滑肌的协调收缩和放松，将食物通过它们中空的内部移动。一个多世纪以来，科学家们已经知道肠道中的神经细胞推动结肠运动，使这个器官发挥维持生命的功能。但这些肠道神经细胞究竟是如何发挥作用的仍是一个谜。现在，由哈佛医学院和西奈山伊坎医学院的研究人员领导的一项由美国国立卫生研究院资助的新研究已经确定了这种现象背后的机制，表明肠道的运动性会因运动、压力和炎症而改变。3月24日发表在《细胞》杂志上的这项基于小鼠实验的研究结果显示，一种名为PIEZO1的压力感应蛋白——以希腊语中的压力一词命名，该蛋白的发现获得了2021年诺贝尔生理学或医学奖——在协调肠道运动和抑制肠道炎症方面发挥着关键作用。

研究人员说，如果在人类中复制，这些发现可以为精确靶向治疗的设计提供信息，这些治疗可以抑制肠道炎症，治疗肠道运动障碍，如腹泻和便秘。“最终，我们可能会刺激PIEZO1加速排泄，阻断它来治疗腹泻，或者将其用作治疗IBD患者肠道炎症的新靶点，”Ruaidhrí Jackson说，他是HMS布拉瓦尼克研究所的免疫学助理教授，也是该研究的资深作者之一，来自伊肯医学院的胡洪震。

杰克逊补充说，这些发现表明，神经系统和免疫系统如何在肠道中相互作用，以维持健康的功能，并保护器官免受炎症的侵害。越来越多的研究表明，这两个系统在包括大脑、肺和皮肤在内的各种器官中发挥着强大的相互作用，这一结果也进一步证明了这一点。一个长期存在的谜团提供了早期的线索

长期以来，科学家们一直对肠道可以在没有中枢神经系统输入的情况下独立运动的观察很感兴趣。杰克逊解释说，事实上，没有外部神经连接的解剖肠仍然可以完成这项重要的工作。研究人员已经知道肠神经元——完全包含在肠内的神经细胞——与平滑肌细胞相互作用以驱动蠕动，但在界面上究竟发生了什么仍然是一个谜。

作为一名免疫学家，Jackson之前研究了PIEZO1蛋白在免疫细胞中的作用，这种免疫细胞可以感知呼吸产生的机械力。这项早期的研究表明，当这种蛋白质感受到机械压力时，它会刺激肺部的炎症。

杰克逊想知道这种蛋白质是否也可能以某种方式参与消化蠕动。

为了探索这一想法，研究人员分析了小鼠和人类肠道神经元的基因活性，发现产生Piezo1蛋白的Piezo1基因在兴奋性肠道神经元中高度活跃-这些神经元负责通过释放化学信使乙酰胆碱来触发肠道肌肉收缩，乙酰胆碱有助于神经交流并推动肌肉运动。

通过对小鼠进行基因改造，使产生piezo1的神经元发出绿光，研究人员证实，这种蛋白质确实在这些细胞中大量存在。PIEZO1蛋白作为压力传感器引起肠道运动

为了更好地了解PIEZO1的确切作用，研究小组在不同的压力条件下测试了小鼠的肠道组织。在正常小鼠中，当压力增加时，肠道收缩。然而，在缺乏Piezo1基因的小鼠中，组织在压力下无法收缩，证实了Piezo1作为压力传感器，帮助调节肠道运动。

接下来，研究人员使用了经过基因改造的老鼠，这些老鼠的肠道神经元可以被光线改变。当光激活表达piezo1的神经元时，小鼠从肠道中排出一个小玻璃珠的速度是正常小鼠的两倍。在另一项实验中，研究人员使用化学物质关闭肠道中的Piezo1神经元。在这些小鼠中，消化明显减慢。综上所述，这些发现证实了这种蛋白质在控制肠道运动中起着关键作用。

Jackson说，长期以来，人们都知道运动可以加速肠道运动，这种现象经常被从事这项运动的人称为“跑步者的跑步”。由于运动可以增加肠道与其他器官的挤压和接触所产生的压力，研究人员接下来测试了Piezo1的缺失如何影响小鼠的肠道运动。正如预期的那样，在跑步机上跑步增加了具有功能性Piezo1基因的小鼠通过肠道的废物运输。这些老鼠在运动10分钟后就开始排便。然而，关闭Piezo1基因的小鼠肠道蠕动没有增加，这表明该基因能感知到运动带来的肠道压力增加。

众所周知，炎症性肠病（IBD）也会因炎症而增加肠道蠕动。为了测试Piezo1在这种情况下的作用，研究人员创建了IBD小鼠模型。与Piezo1失活的小鼠相比，肠道中Piezo1完整的IBD小鼠排便速度更快。

令人惊讶的是，肠道蠕动减慢并不是失去Piezo1的唯一副作用——关闭该基因也会加重IBD症状。与具有完整Piezo1基因的小鼠相比，没有Piezo1基因的小鼠体重减轻更多，并逐渐失去保护肠道粘液层和保护结肠壁的粘液制造细胞。这些小鼠的炎症恶化似乎是由于自然产生的自身炎症化学物质乙酰胆碱的丧失，乙酰胆碱负责神经信号传导和平滑肌运动。

乙酰胆碱不仅能刺激平滑肌活动，还能起到抗炎剂的作用。因此，他假设，IBD引起的炎症可能刺激Piezo1引起肠道神经元产生过量的乙酰胆碱，以努力抑制炎症——这反过来又导致这种疾病的肠道运动特征增加。研究人员补充说，这也可以解释为什么结肠炎症会导致腹泻和排便过多。

Jackson说，找到调节Piezo1活性的方法可能最终用于对抗炎症性肠病。这种方法将以肠道神经元中的Piezo1为目标，释放乙酰胆碱。这种策略将明显不同于大多数IBD药物的工作方式，后者是通过抑制使患者易受感染的关键炎症蛋白。

Jackson和同事们计划在未来的工作中探索这种疗法的设计。

Enteric neuronal Piezo1 maintains mechanical and immunological homeostasis by sensing force