乌司他丁降低局部晚期鼻咽癌放化疗相关口腔黏膜炎严重程度：一项III期随机临床试验

放疗诱导的口腔黏膜炎(RTOM)是局部晚期鼻咽癌(LA-NPC)同步放化疗(CCRT)常见并发症。中山大学肿瘤防治中心团队开展III期随机试验，评估乌司他丁(UTI)对RTOM的防治效果。研究发现UTI组≥3级RTOM发生率显著降低(25.8% vs 41.1%)，且不增加毒副反应或影响生存结局，为临床RTOM管理提供了新选择。

　　

鼻咽癌作为头颈部常见恶性肿瘤，在我国南方地区尤为高发。虽然现代放疗技术显著提高了治疗效果，但放疗诱导的口腔黏膜炎(Radiotherapy-induced oral mucositis, RTOM)却成为困扰医患的棘手问题。据统计，接受同步放化疗(CCRT)的局部晚期鼻咽癌(LA-NPC)患者中，30%-50%会出现严重的RTOM，表现为口腔黏膜溃烂、剧烈疼痛，不仅影响进食和营养状况，还可能导致治疗中断，最终影响肿瘤治疗效果。更令人担忧的是，目前临床上缺乏针对RTOM的特效药物，主要依赖镇痛等对症处理，这种现状亟需突破。

针对这一临床难题，中山大学肿瘤防治中心的研究团队开展了一项多中心、随机、III期临床试验，探索蛋白酶抑制剂乌司他丁(Ulinastatin, UTI)在RTOM防治中的应用价值。这项开创性研究发表在《Nature Communications》杂志，为临床实践提供了重要循证依据。研究团队采用随机对照设计，纳入179例LA-NPC患者，分别接受标准CCRT联合UTI治疗或单纯CCRT。UTI组患者在放疗期间每日三次静脉注射10万单位UTI。研究主要终点为≥3级急性RTOM发生率，次要终点包括RTOM累积发生率、恢复率、严重口腔疼痛发生率及生存结局等。

关键技术方法包括：多中心随机对照试验设计(中国5个治疗中心参与)；标准调强放疗(IMRT)联合顺铂方案；采用CTCAE标准评估RTOM分级；通过Kaplan-Meier法分析3年总生存(OS)、局部无复发生存(LRRFS)、远处转移无生存(DMFS)和无进展生存(PFS)；采用流式细胞术检测炎症因子水平变化。

研究结果显示，UTI组≥3级RTOM发生率显著低于对照组(25.8% vs 41.1%，P=0.030)。随时间推移，两组RTOM累积发生率均逐渐升高，但UTI组上升趋势更为平缓。在疼痛控制方面，UTI组严重口腔疼痛发生率也明显降低(22.5% vs 36.7%，P=0.038)。值得注意的是，UTI组RTOM恢复率(39.1% vs 10.8%，P=0.023)和严重疼痛恢复率(70.0% vs 48.5%)均优于对照组。安全性分析显示，UTI未增加治疗相关不良反应，两组3-4级急性毒性发生率相近(24.7% vs 26.7%)。长期随访(中位49.6个月)证实，UTI不影响生存结局，两组3年OS、LRRFS、DMFS和PFS均无统计学差异。

在讨论部分，作者深入分析了UTI的作用机制。作为一种从人尿中提取的糖蛋白，UTI能通过抑制多种蛋白酶活性，调控TNF-α、TGF-β1和IL-6等炎症因子表达，从而减轻辐射导致的炎症反应。研究创新性地证实了UTI在RTOM防治中的双重价值：既降低黏膜炎严重程度，又改善疼痛症状。尤为重要的是，UTI不影响抗肿瘤疗效，这与既往研究显示UTI可能通过下调uPA/uPAR抑制鼻咽癌转移的发现相呼应。

该研究的临床意义在于：首次通过III期试验证实UTI可安全有效地预防和治疗RTOM；为临床提供了新的药物选择；改善了患者生活质量和对CCRT的耐受性。局限性包括UTI最佳给药方案尚待优化，以及缺乏生活质量系统评估。未来研究可探索UTI与其他黏膜保护剂的联合应用，并延长随访进一步验证其对生存的影响。

这项研究为LA-NPC患者RTOM的防治带来了新希望，也为其他头颈部肿瘤放疗相关黏膜炎的管理提供了借鉴。随着精准放疗时代到来，如何通过药物干预减轻放疗毒性、提高治疗获益，将成为肿瘤支持治疗领域的重要研究方向。