PARP 抑制剂耐药难题的新突破：ARL11 和 RUVBL1/2 成关键靶点

《Cancer Gene Therapy》：Genome-wide CRISPR activation screen identifies ARL11 as a sensitivity determinant of PARP inhibitor therapy

为解决 PARP 抑制剂（PARPi）耐药问题，研究人员开展相关研究，发现 ARL11 和 RUVBL1/2 或可增敏乳腺癌细胞对 PARPi 治疗。

　　聚（ADP - 核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）耐药在临床实践中仍是重大难题，导致许多患者治疗失败。深入了解 PARPi 耐药的分子机制至关重要。在这项研究中，研究人员利用全基因组 CRISPR 激活筛选技术和奥拉帕利（olaparib），在 BRCA 野生型的 MDA - MB - 231 细胞中发现 ARL11 是 PARPi 治疗反应的潜在调节因子。从机制上讲，ARL11 与干扰素基因刺激蛋白（STING）相互作用，增强先天免疫，并与 I 型干扰素（IFN）诱导形成正反馈，进而诱导 ARL11 上调，促使对 PARPi 治疗产生耐药性。此外，研究人员观察到 ARL11 与 RUVBL1 和 RUVBL2（RUVBL1/2）复合物相互作用，RUVBL1/2 是关键的 DNA 双链修复蛋白，它能促进 DNA 同源重组（HR）修复，显著减少 PARPi 诱导的 DNA 双链损伤。临床样本分析显示，乳腺癌患者中 ARL11 和 RUVBL1/2 的表达水平明显高于健康对照者。总体而言，这些研究结果表明，ARL11 和 RUVBL1/2 有望成为使乳腺癌细胞对 PARPi 治疗敏感的有前景的治疗靶点。