Exendin-4：改善脑卒中后微循环血流的新希望

《Basic Research in Cardiology》：Exendin-4 improves cerebral ischemia by relaxing microvessels, rapidly increasing cerebral blood flow after reperfusion

为解决脑卒中后微循环血流问题，研究人员开展 Exendin-4 的研究，发现其可改善结局，意义重大。

　　静脉溶栓仍是脑卒中后恢复脑再灌注的基石。尽管重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）能在 6 小时内实现动脉再灌注，但持续的微循环血流减少常阻碍恢复。Exendin-4 作为一种胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1RA），已显示出改善脑卒中结局的潜力，不过其作用机制部分仍不明确。本研究探究了 Exendin-4 在脑卒中后恢复微循环血流中的作用。研究人员利用 8 周龄雄性 C57BL/6j 小鼠的缺血性脑卒中模型，通过短暂大脑中动脉闭塞或双侧颈总动脉结扎诱导发病，随后静脉注射 Exendin-4（150 μg/kg）。借助 TTC 染色和神经功能评分评估梗死面积和神经功能缺损情况；运用激光散斑成像和双光子显微镜测量实时脑血流量（CBF）和微血管变化；采用免疫荧光和红外微分干涉对比显微镜进行机制研究。研究结果表明，Exendin-4 显著减小了梗死面积，改善了神经功能结局，且这一效果与血糖水平无关。免疫荧光显示，GLP-1 受体在小动脉平滑肌细胞、内皮细胞和周细胞中均有表达。实时成像证实，Exendin-4 通过血管舒张增强了微血管血流。在体外实验中，Exendin-4 可使预收缩的血管舒张，而一氧化氮合酶（eNOS）和腺苷酸环化酶（AC）抑制剂会消除这一作用。然而，鸟苷酸环化酶（GC）抑制剂无法阻断 Exendin-4 诱导的血管舒张，这表明可能涉及非环磷鸟苷（cGMP）依赖的一氧化氮（NO）通路。此外，研究发现通过 EP4 受体的前列腺素 E₂（PGE₂）信号传导是 Exendin-4 血管舒张作用的关键因素，这凸显了多种信号通路的参与。这些研究结果提示，Exendin-4 通过 GLP-1R 介导的 AC - cAMP 信号通路、PGE₂ - EP4 信号通路以及非 cGMP 依赖的 NO 通路等多方面机制来维持脑微循环。该研究表明，GLP-1 受体激动剂有望成为增强脑微循环、改善脑卒中结局的治疗药物。