JAK 抑制剂与重大心血管不良事件关联研究：为类风湿关节炎治疗 “排雷”

《Drug Safety》：Major Adverse Cardiovascular Events Related to JAK Inhibitors: A Disproportionality Analysis Using the WHO Global Individual Case Safety Database

为探究 JAK 抑制剂与抗 TNFα 治疗类风湿关节炎（RA）时心血管事件差异，研究发现 JAK 抑制剂更易引发 MACE，意义重大。

　　类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种令人头疼的慢性免疫介导疾病，就像身体里有个 “小恶魔”，不断侵蚀着关节，带来肿胀、疼痛、僵硬等不适，还会随着时间恶化，永久性地损坏关节，严重影响患者的生活质量，甚至缩短寿命。而且，心血管疾病（Cardiovascular Disease，CV）是 RA 患者死亡的主要原因，RA 患者发生中风等心血管事件的风险比血清阴性患者高出 50%。

为了对抗 RA 这个 “敌人”，医生们会使用疾病改善抗风湿药（DMARDs），其中 Janus 激酶抑制剂（JAKis）和抗肿瘤坏死因子 α（anti-TNFα）是常用的治疗药物。然而，JAKis 作为相对较新的药物，它的心血管安全性一直不太明确。此前虽有一些研究，但在真实世界中，关于老年和成年患者的重大不良心血管事件（MACE，包括非致命性心肌梗死、非致命性中风和致命性心血管事件）证据有限，也缺乏对单个 MACE 事件及其风险函数的分析。为了填补这些知识空白，来自意大利坎帕尼亚大学 “路易吉?万维泰利”（University of Campania “Luigi Vanvitelli”）等机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Drug Safety》上 。

研究人员采用了病例 / 非病例研究方法，利用世界卫生组织（WHO）的 VigiBase? 数据库展开研究。这个数据库就像一个巨大的 “药物不良反应宝库”，里面包含了来自世界各地超过 3500 万份的药物不良反应报告。研究人员从这个 “宝库” 中选取了与 JAKis 或 anti-TNFα 相关的报告作为研究对象。

在研究过程中，研究人员先明确了研究的关键定义。将 MACE 定义为包括致命性心血管事件、非致命性中风（缺血性或出血性）或非致命性心肌梗死的病例。对于 JAKis，选取了巴瑞替尼（baricitinib）、非戈替尼（filgotinib）、培非替尼（peficinib）、托法替尼（tofacitinib）和乌帕替尼（upadacitinib）作为主要研究对象；anti-TNFα 则按照解剖治疗化学（ATC）分类选取。

随后，研究人员进行了详细的描述性分析和统计分析。他们从患者特征（年龄、性别）、行政信息（报告者资质和国家）、事件严重程度以及其他可疑药物数量等方面对 MACE 进行描述。同时，计算了 JAKis 和 anti-TNFα 治疗的发病时间（TTO）和累积频率，还使用报告比值比（ROR）来评估 JAKis 与 anti-TNFα 相关 MACE 报告频率的差异 。

在研究结果方面，研究人员共确定了 18099 例 MACE 病例，其中 2543 例（14%）与 JAKis 相关。与 anti-TNFα 相比，JAKis 相关的 MACE 报告频率更高（ROR 1.38 [95% CI 1.32 - 1.44]），尤其是非致命性中风（ROR 1.65 [1.55 - 1.75]）和总中风（ROR 1.62 [1.53 - 1.72]）。而且，JAKis 引发 MACE 的中位发病时间为 210 天（IQR 60 - 510），明显短于 anti-TNFα 的 690 天（210 - 1460） 。

进一步分析发现，不同性别和年龄的患者在使用 JAKis 时，MACE 报告频率也有所不同。在男性和女性中，JAKis 都与较高的 MACE 报告频率相关，男性的 ROR 为 1.58（95% CI 1.47 - 1.70），女性为 1.41（95% CI 1.33 - 1.48）。在年龄方面，JAKis 在年龄小于 65 岁的患者中，MACE 报告频率显著更高（ROR 1.29 [1.21 - 1.39]），而在 65 岁及以上的患者中差异不显著。不同 JAKis 之间也存在差异，乌帕替尼的 ROR 最高（2.28 [95% CI 2.09 - 2.50]），巴瑞替尼次之（ROR 1.97 [1.77 - 2.20]），托法替尼为 1.17 [1.11 - 1.23]，非戈替尼与 MACE 的关联不显著 。

研究人员在讨论中指出，虽然该研究存在一些局限性，比如数据可能存在漏报、数据不完整、无法调整混杂因素等，但依然具有重要意义。该研究是目前评估 JAKis 与 anti-TNFα 心血管安全性的最大规模研究，为临床用药提供了重要参考。在有更明确的结果之前，对于已确定有心血管风险的 RA 患者，应优先选择 anti-TNFα 治疗。这一研究成果就像为临床医生在治疗 RA 患者时提供了一份 “安全指南”，有助于他们更合理地选择药物，减少患者发生心血管事件的风险，为患者的健康保驾护航。