Cell death pathway regulation by fatty acid metabolism?related genes in neuroblastoma: a multi?omics analysis identifying CHD5 as a novel biomarker

《Discover Oncology》：Cell death pathway regulation by fatty acid metabolism-related genes in neuroblastoma: a multi-omics analysis identifying CHD5 as a novel biomarker

为探究脂肪酸代谢与神经母细胞瘤（Neuroblastoma）细胞死亡通路关系，天津医科大学研究人员经多组学分析，构建风险模型，发现 CHD5 可作新生物标志物，有助于优化治疗策略。

　　《Cell death pathway regulation by fatty acid metabolism?related genes in neuroblastoma: a multi?omics analysis identifying CHD5 as a novel biomarker》解读

在儿童肿瘤的世界里，神经母细胞瘤（Neuroblastoma）就像一个神秘又危险的 “小怪兽”。它是儿童最常见的颅外实体肿瘤，虽然有些患儿幸运地处于非高危状态，有着不错的预后，但高危神经母细胞瘤患儿的生存状况却不容乐观，5 年生存率仅约 62.5±1.3% 。面对这个 “小怪兽”，医生们一直在努力寻找打败它的方法。肿瘤细胞的代谢和死亡机制就像是藏在 “小怪兽” 身体里的密码，解开这些密码，或许就能找到治疗的新途径。而脂肪酸代谢与细胞死亡通路之间的关系，更是这个密码锁里的关键一环，可目前人们对它知之甚少。为了攻克这个难题，天津医科大学肿瘤医院等机构的研究人员开启了一场探索之旅，他们的研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本收集方面，从 2013 年 5 月至 2023 年 6 月，天津医科大学肿瘤医院收集了 40 例神经母细胞瘤肿瘤组织样本。同时，从多个数据库获取临床数据和基因表达数据，如从 Gene Expression Omnibus（GEO）获取 GSE49710 数据集 。通过一致性聚类分析、随机生存森林分析等生物信息学方法，结合单细胞测序、Western blotting、免疫组化（IHC）等实验技术，对数据进行深入挖掘和验证。

研究结果如下：

1. 脂肪酸代谢关键酶基因的表达及功能分析：研究人员对比了高危和非高危神经母细胞瘤组织中脂肪酸代谢关键酶基因的表达情况。在 GSE49710 队列的 498 例样本中，发现了 42 个差异表达的脂肪酸代谢关键酶基因。这些基因在氧化还原酶活性、酰基转移酶活性等功能方面显著富集，参与脂肪酸延长、甘油磷脂代谢和 PPAR 信号通路等过程 。
2. 分子亚型的鉴定：依据 42 个关键酶基因的表达水平，对 GSE49710 数据集中的样本进行一致性聚类分析，将样本分为 A、B 两个亚型。不同亚型患者的预后存在显著差异，B 亚型患者生存时间更差。而且，不同亚型在 DNA 复制、细胞周期相关通路得分以及免疫细胞浸润方面也有明显区别 。
3. 预后模型的构建与评估：通过单变量 Cox 回归分析和随机森林监督分类算法，筛选出 CHD5、TP63、XKR4 和 CTAG1A 这 4 个基因，构建了脂肪酸代谢预后风险模型。经内部和外部数据集验证，该模型具有良好的预测性能，能独立预测患者的总生存期（OS） 。
4. 风险模型与临床特征、免疫微环境及药物敏感性的关系：分析发现，高风险评分与不良临床特征相关，如 INSS 4 期、COG 高危组、年龄≥1.5 岁和 MYCN 扩增等。高风险组免疫细胞浸润较少，免疫检查点基因表达较低，提示可能存在免疫逃逸。药物敏感性分析显示，高低风险组对不同药物的敏感性存在差异 。
5. 单细胞数据集分析：对 GEO 数据库中 GSE137804 单细胞数据集进行分析，发现 CHD5 在特定细胞群体中高表达，而 XKR4、TP63 和 CTAG1A 在该群体中不表达，表明 CHD5 可作为神经母细胞瘤的潜在生物标志物 。
6. 特征基因与细胞死亡机制的关联分析：相关性分析表明，TP63 与多种细胞死亡通路相关性最强，XKR4 有中度相关性，CHD5 与自噬通路有较弱正相关，CTAG1A 与各细胞死亡通路无显著相关性。这揭示了不同特征基因对细胞死亡机制的不同调控作用 。
7. CHD5 在神经母细胞瘤中的生物学意义：CHD5 表达降低与神经母细胞瘤患者生存期缩短相关。降低 CHD5 表达可促进 SK-N-BE (2) 细胞的增殖、迁移和侵袭，表明 CHD5 可能抑制神经母细胞瘤的进展 。
8. CHD5 在多种癌症中的生物学功能：综合分析多种癌症发现，CHD5 表达与部分癌症患者的总生存期、无病生存期等存在显著关联，还与肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）及免疫细胞浸润密切相关 。

研究结论和讨论部分指出，本研究构建的脂肪酸代谢预后风险模型揭示了脂肪酸代谢在神经母细胞瘤预后和免疫微环境中的重要意义，为优化化疗和免疫治疗策略提供了依据。CHD5 作为新发现的抑制神经母细胞瘤细胞增殖、侵袭和转移的基因，有望成为新的肿瘤生物标志物。然而，研究也存在一些局限性，如肿瘤样本的异质性、模型需在更大队列中验证等。未来需要进一步研究脂肪酸代谢与细胞死亡通路的复杂相互作用，探索 CHD5 的详细调控机制，开发更具选择性的治疗策略，从而为神经母细胞瘤的治疗带来新的突破，让更多患儿能够战胜这个 “小怪兽”。