MCL-1 蛋白：毛发再生的关键守护者，揭示毛囊干细胞的生存密码

《Nature Communications》：MCL?1 safeguards activated hair follicle stem cells to enable adult hair regeneration

为探究 MCL-1 在毛囊（HF）中的作用，研究人员构建相关小鼠模型，发现其对激活的 HF 干细胞生存和毛发再生至关重要。

　　

毛囊再生的秘密探索：MCL-1 蛋白的关键作用

在哺乳动物的身体上，毛发的生长与脱落就像一场永不停歇的循环演出。小小的毛囊，作为毛发的 “摇篮”，在生长（anagen）、退化（catagen）和静止（telogen）这几个阶段间不断切换，而这背后的 “指挥家” 便是毛囊干细胞（HFSCs）。然而，在这个复杂的生命过程中，细胞凋亡 —— 一种程序性细胞死亡，却始终是个谜团，尤其是它如何影响毛囊发育和毛发再生，一直困扰着科学家们。

为了揭开这个谜团，来自杜克 - 新加坡国立大学医学院、沃尔特和伊丽莎?霍尔医学研究所等多个机构的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦在 MCL-1 蛋白上，这是 BCL-2 家族中的一员，具有抗凋亡等重要功能。相关研究成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员采用了多种技术方法来深入探究 MCL-1 的作用。在小鼠模型构建方面，通过构建组成型和诱导型 Mcl₁基因敲除小鼠，观察不同条件下毛囊的变化；利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，对毛囊再生过程中不同时间点的细胞进行分析，了解细胞类型和基因表达变化；同时运用基因编辑技术，如 Trp53 基因敲除、Bim 基因敲除以及 Bak 基因单等位基因缺失等，探究相关基因与 MCL-1 之间的相互作用。

在研究过程中，研究人员首先分析了 BCL-2 家族蛋白在毛囊周期中的动态表达。结果发现，MCL-1 和 BCL-X_L等抗凋亡蛋白在静止期和生长期表达，而在退化期下调；促凋亡蛋白 BIM 和 BAK 在各个时期都有表达，且在退化期位于凋亡链中。这表明 BCL-2 家族成员在毛囊周期中有着动态的调控和表达。

接着，研究人员对皮肤上皮中 Mcl₁基因缺失的小鼠进行研究。结果显示，组成型 Mcl₁基因缺失的小鼠在出生后毛发发育正常，但随后逐渐出现毛发脱落，毛囊干细胞也逐渐消失；诱导型 Mcl₁基因缺失的小鼠在成年后，急性缺失 Mcl₁会导致激活的毛囊干细胞迅速耗尽，完全阻断脱毛诱导的毛发再生，而静止的毛囊干细胞则不受影响。这说明 MCL-1 对维持成年毛囊至关重要，是激活的毛囊干细胞在毛发再生早期生存所必需的促生存蛋白。

为了进一步探究 MCL-1 缺失影响毛囊再生的机制，研究人员进行了单细胞 RNA 测序分析。结果发现，在毛囊再生过程中，激活的 HFSCs 中 P53 和 DNA 错配修复信号通路富集。通过构建 Trp53 基因缺失的小鼠模型，研究人员发现 Trp53 缺失能够挽救 Mcl₁急性缺失导致的毛发再生缺陷，这表明 P53 信号通路在激活的 HFSCs 增殖应激时会激活细胞死亡，而 MCL-1 则赋予细胞生存信号。

此外，研究人员还对其他相关基因进行了研究。他们发现，Bim 基因缺失只能部分挽救 Mcl₁缺失导致的毛发再生缺陷，说明除了 BIM，其他 BH3-only 蛋白也在触发毛囊表皮细胞凋亡中发挥作用；而 Bak 基因单等位基因缺失则能完全恢复 Mcl₁缺陷小鼠的毛囊干细胞池，挽救毛囊和乳腺的缺陷，这突出了 MCL-1 在抑制 BAK 介导的细胞凋亡中的重要作用。

在探究 MCL-1 表达的调控机制时，研究人员进行了激酶筛选。结果发现，ERBB 信号通路通过促进 MCL-1 蛋白表达，在维持成年激活的毛囊干细胞存活中起核心作用。抑制 ERBB 信号通路会降低 MCL-1 蛋白表达，阻断毛囊再生。

综上所述，该研究揭示了 MCL-1 在成年小鼠毛发再生和毛囊干细胞维持中的关键作用。MCL-1 对激活的 HFSCs 生存至关重要，而对静止的 HFSCs 则可有可无。研究还揭示了抗凋亡和促凋亡的 BCL-2 家族成员之间的关键相互作用，以及 P53 和 MCL-1 之间的相互作用，为理解组织再生过程中增殖应激和细胞凋亡的平衡提供了新的视角。此外，研究还确定了 ERBB 信号通路是毛囊再生的重要调节因子。这些发现不仅推进了人们对毛囊再生分子机制的理解，也为控制组织再生和癌症发展过程中干细胞和祖细胞的生存提供了新的思路。