评估血浆代谢物对慢性皮肤溃疡风险的影响：一项两样本孟德尔随机化研究 —— 探寻慢性皮肤溃疡防治新线索

《Scientific Reports》：Assessing the influence of plasma metabolites on chronic skin ulcer risk: a two-sample Mendelian randomization study

研究人员开展两样本孟德尔随机化（TSMR）研究，发现 12 种与慢性皮肤溃疡风险相关的代谢物，为防治提供依据。

　　在医学领域，慢性皮肤溃疡一直是个令人头疼的难题。它就像皮肤上一块顽固的 “补丁”，长期不愈合，给患者带来极大的痛苦。慢性皮肤溃疡是指在皮肤表面长时间无法愈合的溃疡，通常持续数周甚至数月。其发病机制十分复杂，涉及局部血液循环不畅、免疫反应异常以及各种合并症等多个方面。比如，外周血管疾病或糖尿病患者，由于血液流动受阻，组织得不到足够的营养和氧气，伤口愈合就会受到严重影响。

尽管近年来在溃疡治疗方面取得了一些进展，像新型伤口敷料和免疫治疗手段不断涌现，但早期检测和干预策略仍然存在很大的不足。在这个背景下，广州大学等机构的研究人员开展了一项两样本孟德尔随机化（TSMR）研究，旨在深入探究血浆代谢物与慢性皮肤溃疡发病之间的关系。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为慢性皮肤溃疡的防治开辟了新的方向。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从两个欧洲血统队列（INTERVAL/EPIC-Norfolk 队列的 14296 名参与者和加拿大纵向衰老研究（CLSA）队列的 8299 名参与者）中获取全基因组关联研究（GWAS）数据，以此筛选出用于血浆代谢物的遗传工具变量。接着，从芬兰基因库（finngen_R9_L12_CHRONICULCEROFSKIN）和英国生物银行（UK Biobank）的慢性皮肤溃疡相关数据集中获取 GWAS 数据，作为研究的结果数据集。然后，通过两样本孟德尔随机化分析，运用逆方差加权（IVW）等多种方法，评估代谢物与慢性皮肤溃疡风险之间的潜在因果关联，并进行了敏感性分析和表型组范围的孟德尔随机化（Phe-MR）分析，以探究相关代谢物对其他疾病或临床特征的影响。

下面来看具体的研究结果：

1. 确定与慢性皮肤溃疡相关的血浆代谢物风险因素：研究人员从两个大队列的 GWAS 研究中获取了大量的代谢物数据，包括 1427 种独特的定量代谢物数据和 309 种代谢物比率数据。通过两样本孟德尔随机化分析，在不同队列中发现了多个与慢性皮肤溃疡显著相关的代谢物。在 INTERVAL/EPIC-Norfolk 队列与 finngen_R9_L12_CHRONICULCEROFSKIN 队列的分析中，确定了 23 种具有统计学意义的代谢物；在与 UK-Biobank 慢性皮肤溃疡队列的分析中，确定了 21 种显著代谢物。CLSA 队列与 finngen_R9_L12_CHRONICULCEROFSKIN 队列分析发现 68 种相关代谢物，与 UK-Biobank 慢性皮肤溃疡队列分析发现 73 种相关代谢物。其中，有 12 种独特的代谢物在不同队列的分析中均显示出与慢性皮肤溃疡风险显著相关，且结果具有可重复性。
2. 不同队列结果比较：对两个独立的血浆代谢组学队列和两个独立的慢性皮肤溃疡队列的结果进行比较。以 CLSA 为暴露因素的分析中，发现了 137 个与慢性皮肤溃疡相关的独特代谢物相关指标，其中 4 种代谢物在两个独立的结果队列（UK-Biobank 慢性皮肤溃疡队列和 finngen_R9_L12_CHRONICULCEROFSKIN 队列）中均显示出显著相关性，只有 X-19,141 和咖啡因与茶碱的比率在两个队列中方向一致。以 INTERVAL/EPIC-Norfolk 队列为暴露因素分析时，发现了 43 个相关指标，其中只有赤藓糖酸盐（erythronate）在两个独立结果队列中均有显著影响。此外，综合分析还发现，一些代谢物如咪唑乳酸、高瓜氨酸等在不同队列的研究中表现出一致的关联。
3. 慢性皮肤溃疡相关代谢物的 Phe-MR 分析：为了进一步探索筛选出的代谢物与其他疾病或临床信息的关系，研究人员采用了两种方法进行 Phe-MR 分析。第一种方法利用 SAIGE 数据库中的 784 种疾病数据，对 17 种与慢性皮肤溃疡相关的代谢物标记进行分析，发现只有 X-19,141 水平在 INTERVAL/EPIC-Norfolk 队列中对 5 种疾病有显著促进作用，但在 CLSA 队列中未显示出明显影响。第二种方法利用 Open GWAS 数据库中的 50037 种表型记录，进行两样本孟德尔随机化分析，结果显示 3 - 甲氧基酪氨酸等多种代谢物对不同的临床特征有显著影响，有的是正向作用，有的是负向作用。

在研究结论和讨论部分，该研究通过大规模的代谢物孟德尔随机化研究，揭示了 12 种独立代谢物与慢性皮肤溃疡风险之间的关联，其中 X-19,141 与慢性皮肤溃疡风险的关联最为一致。这一发现意义重大，在早期诊断方面，这些代谢物有望成为慢性皮肤溃疡的生物标志物，尤其是 X-19,141，其在不同队列中的强相关性和高重复性，使其有可能被用于早期识别高风险个体，结合现有的临床方法，提高早期检测率。在治疗和预防方面，对于与疾病风险正相关的代谢物，可以研究开发针对性的药物或疗法降低其水平，阻断致病途径；对于像 X-19,141 这样与疾病风险负相关的代谢物，可以考虑通过药物干预、营养补充或饮食调整等方式提高其水平，虽然这些干预措施的安全性和有效性还需要进一步临床试验验证，但为个性化治疗和预防提供了新的思路。然而，研究也存在一些局限性，如不同暴露队列中同一代谢物的工具变量存在差异，部分暴露因素在不同队列中结果不一致，以及 Phe-MR 分析的结果需要进一步验证等。但总体而言，这项研究为慢性皮肤溃疡的防治提供了新的视角和潜在的干预靶点，为后续的研究和临床实践奠定了重要基础。